Síntesis y Evaluación Inhibitoria sobre protozoos del orden Kinetoplastida , de diaminas N,N' disustituidos.

ESTEBAN PANOZZO ZENERE; SHANE WILKINSON; BABU TEKWANI; GUILLERMO LABADIE

Ascochinga, Cordoba

Congreso; XXIV Reunión Científica Anual Sociedad Argentina de Protozoología; 2010

Sociedad Argentina de Protozoología

Los protozoos del orden kinetoplastida suborden Tripanosomatina comprenden las especies Trypanosoma y Leishmania como principales causantes de enfermedades que se extienden alrededor del mundo y que afectan de distinta manera a poblaciones de países de bajos recursos. Actualmente las enfermedades producidas por Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi y Leishmania spp se encuentran dentro de la lista de enfermedades emergentes de la OMS con el objetivo de aumentar la investigación y el desarrollo de nuevas drogas que permitan combatir las distintas afecciones causadas por estos microorganismos. Derivados de poliaminas, preparados en el laboratorio o aislados de fuentes naturales, que inhiben el crecimiento y desarrollo de parásitos, como las etilendiaminas 1-lipidoil substituidas, que presentaban actividad contra promastigotes de leishmania y D,L α-difluorometilornitina y 3-aminooxi-1-propanamina, que actúan inactivando enzimas del metabolismo del tripanotión (N1,N8-bis(glutationil)espermidina).Cabe destacar que el tripanotión es un metabolito que sólo se encuentra en estos parásitos lo que lo hace atractivo como blanco de inhibición. A partir de estos resultados, y otros, obtenidos por el grupo, se diseñaron y sintetizaron derivados de diaminas, de manera de obtener un número significativo de derivados de distinto largo de cadena y diferentes sustituyentes que permitieran evaluar, en las tres especies, la capacidad inhibitoria de los mismos teniendo como blanco molecular enzimas presentes en el metabolismo de oxido reducción y del tripanotión, necesario para muchas funciones vitales del parasito. A través de reacciones de aminación reductiva se obtuvo una biblioteca inicial de 24 derivados de diaminas N,N di sustituidos, que fueron evaluados mediante pruebas de Inhibición de concentración (IC50) en Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi y Leishmania donovani, encontrándose resultados prometedores. Encontramos que los compuestos más activos en Leishmania resultaron ser, N1,N4-bis(4-(benciloxi)bencil)butano-1,4-diamina y N1,N10-bis(4-(benciloxi)-3-metoxibencil)decano-1,10-diamina con IC50 de 0,02 μg/mL y 0,01μg/mL respectivamente; para T.brucei la N1,N3-bis (4-(benciloxi)bencil)propano-1,3-diamina con un IC50 de 0,03 μg/mL y para T.cruzi el mismo compuesto tiene un IC50 de 0,36 μg/mL. Los datos también demuestran que hay un patrón de inhibición similar en los distintos parásitos, aunque no del todo uniforme, siendo de distinta magnitud dependiendo de la especie. Esto podría deberse a las diferencias en las enzimas de la misma vía, diferentes mecanismos de transporte de los compuestos, o a distintos blancos de acción presentes en cada parásito en particular . Esto requerirá de síntesis de nuevos compuestos y de la marcación de los compuestos de manera de determinar el blanco de acción de los mismos, así como variación de los sustituyentes del anillo.