Reposicionamiento de drogas para tratamiento contra la enfermedad de Chagas. Enzimas reparadoras de Trypanosoma cruzi como blancos terapeuticos

SASONI, NATALIA; DAVIES, CAROLINA; CAMPOS, E. EMANUEL; GARAY A; ZAGO MP; IGLESIAS A; GUERRERO S; ARIAS DG

Congreso; XXX Reunion de la Sociedad Argentina de Protozoologia; 2018

Sociedad Argentina de Protozoología (SAP)

La metionina es un aminoacido susceptible de ser oxidado a metionina sulfoxido (MetSO). La reduccionde MetSO a metionina es catalizada por las enzimas metionina sulfoxido reductasas (MSR), enzimaspresentes en casi todos los organismos. Recientemente, hemos caracterizado protenas pertenecientesa la familia MSR de Trypanosoma cruzi, que seran relevantes para la supervivencia de este patogenoen las diversas etapas de su ciclo de vida. La enfermedad de Chagas es una enfermedad desatendidacausada por el parasito T. cruzi, que afecta principalmente a los pases subdesarrollados. No obstante,en la actualidad se ven afectados tambien pases desarrollados como Estados Unidos y pases deEuropa. Los medicamentos actuales para el tratamiento de la enfermedad de Chagas son el nifurtimoxy benznidazol. Ambos medicamentes poseen efectos adversos graves y son menos efectividad enlas infecciones cronicas. Por lo tanto, la necesidad de descubrir nuevos medicamentos es esencial. Elreposicionamiento de medicamentos es una opcion interesante dentro de la comunidad internacionalde desarrollo de medicamentos. Mediante tecnicas de modelado molecular y cribado virtual, utilizandofarmacos aprobados y disponibles en el mercado los cuales estan publicados en la base de datos ZINC(2924), identicamos farmacos con potencial de capacidad de union a protenas MSR de T. cruzi. Apartir de un analisis preliminar de molecular docking, se seleccionaron (con las mejores energas de interaccion) y evaluaron un conjunto de 19 compuestos mediante ensayos in vitro e in vivo. Se evaluaronlos efectos tripanocida de los compuestos seleccionados sobre celulas de epimastigotes y de tripomastigotesmetacclicos. Entre estos farmacos, la unarizina, la triuoperazina, el estradiol-benzoato, ladomperidona, la pimozida, la bromo-ergocryptina y el itraconazol mostraron mejor o similares efectostripanocidas (rango de IC50 de 1 a 50 uM) en comparacion con nifurtimox o benznidazol (IC50 de 6 y25 uM, respectivamente). Los ensayos in vitro de thermal shift y de actividad enzimatica apoyan losdatos obtenidos in silico, mostrando efecto inhibitorios sobre la actividad metionina sulfoxido reductasa.Este trabajo sugiere que los farmacos conocidos que identicamos podran usarse para dise~narnuevas estrategias terapeuticas contra la enfermedad de Chagas.