Papel de HMGB-1 en la gliosis reactiva y la neuroinflamacion luego de la isquemia cerebral

LUKIN J, ROSCISZEWSKI G, CADENA MV, VILLARREAL A, MURTA V, RAMOS AJ

Congreso; LIX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2014

La isquemia cerebral produce la liberación de DAMPs (DamageAssociated Molecular Pattern proteins) hacia el espacio extracelular,capaces de activar la inmunidad innata. HMGB-1 es un DAMP liberadoen forma de gradiente desde el core isquémico y se proponeque interacciona con receptores reconocimiento de patrones RAGEy Toll-like 2-4 (TLR2-4). En este trabajo evaluamos la presenciade TLR2-4 en la penumbra y el core isquémico en un modelo deisquemia por devascularización cortical (CD) en ratas Wistar dondedescribimos previamente el aumento de la expresión de RAGE(Villarreal et al., J.Neurochem.2014). In vitro, determinamos losefectos de HMGB-1 en los tipos celulares presentes en la zonaisquémica y estudiamos la interacción entre astrocitos y microglíaexpuestos a HMGB-1. Para ello utilizamos cultivos celulares puroso mixtos y empleamos medios condicionados. La isquemia indujoun aumento en la expresión de TLR2-4, inicialmente presente encélulas infiltrantes (BINC) en el core isquémico y luego se evidencióen neuronas y astrocitos de la penumbra isquémica (3 y 7 díaspost-lesión). In vitro, la exposición a HMGB-1 mejoró la sobrevidaneuronal (50ng/ml) mientras que dosis mayores (500-5000ng/ml)produjeron pérdida de prolongaciones neuronales y astrogliosisreactiva. Sobre la microglía, HMGB-1 indujo cambios hacia la morfologíaameboide reactiva. En ambos tipos gliales HMGB-1 produjoactivación de NFkB. La exposición a medio condicionado por astrocitosexpuestos a HMGB-1 indujo en la microglía un aumento en laexpresión de TREM-2 y CD206 y una disminución en la expresiónde iNOS. Nuestros resultados muestran que HMGB-1 tiene efectosdiferentes y dosis dependientes sobre neuronas, astrocitos y microglía.Adicionalmente, los astrocitos expuestos a HMGB-1 pareceninducir en microglía el fenotipo M2 antiinflamatorio. In vivo, seevidencia que HMGB-1 podría actuar a través de los receptores dereconocimiento de patrones expresados en la penumbra isquémica.Subsidios: ANPCYT PICT, UBACYT, PIP CONICET