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Las nucleósido difosfato quinasas (NDPKs) son enzimas que participan en la homeostasis intracelular de nucleótidos; se consideran multifuncionales ya que están involucradas en numerosos procesos claves para la supervivencia de las células. La TcNDPK1 es una isoforma del parásito Trypanosoma cruzi que es secretada, participa en mecanismos de resistencia a drogas tripanocidas, posee actividad nucleasa, se une ácidos nucleicos e interviene en respuestas frente al daño al ADN. En los tripanosomatidos las NDPKs juegan un papel adicional en el salvataje y reciclado de nucleobases dado que no pueden sintetizar purinas de novo. Esta diferencia respecto de los hospedadores mamíferos hace que las NDPKs sean atractivos blancos moleculares para la búsqueda y diseño de fármacos contra dichos organismos. Además, no existen inhibidores potentes y específicos de estas enzimas descriptas hasta el momento en ningún organismo. En el presente trabajo iniciamos una búsqueda de posibles inhibidores de la TcNDPK1 mediante estrategias computacionales de reposicionamiento de drogas basadas tanto en el ligando como en el receptor. Para ello, partimos de la estructura tridimensional de la TcNDPK1, considerando especialmente aquellos residuos diferenciales entre ésta y la enzima humana, de inhibidores conocidos obtenidos de la bibliografía y de bases de datos conteniendo 12,000 compuestos aprobados para su uso en humanos. Mediante este abordaje seleccionamos 40 compuestos en total, 24 basados en el ligando y 17 basados en el receptor receptor, de los cuales la apormorfina, un derivado de la morfina usado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, fue el mejor candidato seleccionado por ambas estrategias. Considerando que estas drogas son de fácil disponibilidad, el próximo paso será su evaluación in vitro como inhibidores de la TcNDPK1 y posteriormente como agentes tripanocidas.

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