Reposicionamiento del fungicida terconazol como agente anti-Trypanosoma cruzi

REIGADA, CHANTAL; SAYE, MELISA; VALERA, EDWARD; MIRANDA, MARIANA; PEREIRA, CA

CABA

Simposio; . XIX Simposio Internacional sobre Enfermedades Desatendidas. Mundo Sano; 2019

Mundo Sano

La ruta de biosíntesis del ergosterol en Trypanosoma cruziconstituye un blanco terapéutico promisorio debido a quees indispensable para la supervivencia del parásito. Variosfungicidas azoles inhibidores de esta vía han demostradosu eficacia como compuestos tripanocidas sin afectar alhospedador humano que a diferencia de los hongos y tripanosomátidossintetiza colesterol en lugar de ergosterol.En este contexto, el presente trabajo tuvo como objetivoevaluar la actividad tripanocida del terconazol, una drogautilizada para tratar las micosis vaginales que actúa inhibiendola biosíntesis de novo de ergosterol. Se investigó el efectodel terconazol sobre los diferentes estadios del ciclo de vidade T. cruzi (epimastigote, tripomastigote y amastigote) enlas cepas Y y Dm28c. A su vez, se comparó la actividad tripanocidade este compuesto con la del benznidazol, una delas drogas utilizadas actualmente para tratar la enfermedadde Chagas. También se predijo el mecanismo de acción delterconazol por la técnica docking molecular. El terconazolpresentó actividad tripanocida en epimastigotes de ambascepas con una IC50 de 25,7 μM para Y y de 21,9 μM paraDm28c, mientras que en los estadios tripomastigote y amastigotelos valores de IC50 fueron significativamente menores,de 4,6 μM y 5,9 μM, respectivamente. Además, se demostróque en tripomastigotes y amastigotes el terconazol esentre 2 y 3 veces más potente que la droga de referenciabenznidazol. Finalmente, las simulaciones de docking molecularsugieren que este compuesto inhibe la biosíntesis deesteroles mediante la unión a la enzima 14-α-demetilasa delcitocromo P450 de T. cruzi, interactuando de manera similara otras drogas triazólicas. Los resultados obtenidos demuestranque el terconazol es una droga prometedora parael desarrollo de tratamientos alternativos de la enfermedadde Chagas debido a que mostró un potente efecto tripanocidasobre los estadios de vida clínicamente relevantes deT. cruzi. Además, este fármaco es ampliamente utilizadoen humanos por lo que podría reducir considerablementelos costos y tiempos necesarios para su posible aplicacióncomo droga tripanocida.