Identicación de fármacos inhibidores del transporte de metabolitos de Trypanosoma cruzi con actividad tripanocida

PEREIRA, CA; SAYE, MELISA; REIGADA, CHANTAL; VALERA-VERA, EDWARD; MIRANDA, MARIANA

Resistencia, Chaco

Congreso; XXX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología (SAP); 2018

Sociedad Argentina de Protozoología (SAP)

La familia de transportadores de aminoacidos y poliaminas de T. cruzi denominada TcAAAP (AminoAcid/Auxin Permeases) son interesantes como blancos terapeuticos para el desarrollo de nuevas drogasya que: (I) no se han encontrado homologos de estas permeasas en mamferos; (II) son responsablesde la disponibilidad intracelular de varios metabolitos esenciales, (III) regulan rutas metabolicas ymecanismos de respuesta del parasito y (IV) varios miembros de esta familia son indispensables parala supervivencia del parasito. Teniendo en cuenta estos datos, el trabajo se focalizo en la busqueda,mediante simulaciones computacionales combinado con tecnicas in vitro, de farmacos con actividadtripanocida que actuen inhibiendo los transportadores de prolina y poliaminas. Para ello se realizoen primer lugar una estrategia de rastreo virtual por similitud utilizando bases de datos de compuestosaprobados para su uso en otras patologas. Como moleculas de referencia para las busquedas seestablecieron, el cristal violeta (inhibidor del transporte de prolina) y la droga oncologica experimental,ANT-4 (inhibidor del transporte de poliaminas). De esta manera se encontraron cuatro posiblesinhibidores para cada uno de los transportadores. De los posibles inhibidores del transportador deprolina, tres de ellos (loratadina, ciproheptadina y clofazimina) inhibieron efectivamente el transportey presentaron actividad tripanocida en epimastigotes (IC50 entre 9 y 53 M) y tripomastigotes (IC50entre 3 y 13 M). Respecto a los posibles inhibidores del transportador de poliaminas, tres de ellosfueron efectivos (promazina, clorpromazina y clomipramina), de los cuales solo la clorpromazina y laclomipramina presentaron actividad tripanocida en epimastigotes (IC50 51 y 49 M) y tripomastigotes(IC50 1.6 y 4.7 M). Por ultimo, las posibles interacciones entre los inhibidores identicados y lostransportadores blanco fueron analizadas mediante tecnicas de molecular docking.Los resultados de este trabajo representan los primeros pasos del reposicionamiento de drogas para laenfermedad de Chagas. Esta estrategia disminuye el tiempo y el costo economico necesarios para laaplicacion farmacos conocidos en el tratamiento de otras patologas y es aconsejada por organismos internacionales para su aplicacion en enfermedades desatendidas.