Identicación de nuevos inhibidores del transporte de poliaminas en Trypanosoma cruzi reposicionados como drogas tripanocidas

REIGADA, CHANTAL; VALERA-VERA, EDWARD; SAYE, MELISA; MIRANDA, MARIANA; PEREIRA, CA

Resistencia, Chaco

Congreso; XXX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología (SAP); 2018

Sociedad Argentina de Protozoología (SAP)

Los transportadores de poliaminas, principalmente de putrescina y espermidina, de Trypanosoma cruzi sonbuenos candidatos como blancos terapeuticos contra la enfermedad de Chagas puesto que son esencialespara la supervivencia del parasito. Recientemente demostramos que un analogo sintetico de putrescina denominadoAnt4 (N1-antraceno-9-ilmetil-butano-1,4-diamina dihidrocloruro) dise~nado para el tratamientocontra el cancer, inhibe el transporte de poliaminas en epimastigotes y tripomastigotes de T. cruzi, conun alto efecto tripanocida sobre este ultimo estadio, obteniendose un valor de IC50 en el rango nanomolar.Considerando que Ant4 no se encuentra aprobado para su uso en humanos, el objetivo de este trabajo esla busqueda mediante simulaciones computacionales y ensayos in vitro de analogos qumicos de Ant4, conefectos biologicos similares, aprobados para su uso en humanos reposicionados para su posible uso en la enfermedadde Chagas. Inicialmente realizamos un rastreo virtual por similitud estructural de ligandos en unabase de datos de drogas aprobadas en el mundo y productos naturales (sweetlead), usando como moleculade referencia Ant4. Con los candidatos seleccionados se realizo un docking molecular utilizando un modelado por homologa del transportador de poliaminas TcPAT12. De los compuestos obtenidos, seleccionamos tresfarmacos tricclicos para los ensayos experimentales: los antipsicoticos levopromazina y clorpromazina, yel antidepresivo clomipramina. Demostramos que estos dos ultimos medicamentos inhibieron el transportede poliaminas en epimastigotes. Clorpromazina presento una IC50 de 17,97 M para putrescina y de 24,62M para espermidina. En cambio, clomipramina solo inhibio el transporte de putrescina con una IC50 de43,39 M. Ambas drogas presentaron actividad tripanocida, con valores de IC50 en tripomastigotes de 1,65M para clorpromazina y de 4,71 M para clomipramina, mientras que en epimastigotes las IC50 fueronsignicativamente mayores, de 50,82 y 49,43 M, respectivamente. En conclusion, estos resultados sugierenque la clorpromazina y la clomipramina son drogas prometedoras para el tratamiento de la enfermedadde Chagas debido a que mostraron un potente efecto tripanocida al inhibir el transporte de poliaminas.Ademas, estos farmacos se encuentran en el mercado, ampliamente utilizados en humanos, por lo que podrareducir considerablemente los requisitos para su posible aplicacion como drogas antichagasicas.