Identicación de polifenoles con actividad trypanocida mediante el uso de herramientas computacionales

VALERA-VERA, EDWARD; SAYE, MELISA; REIGADA, CHANTAL; MIRANDA, MARIANA; PEREIRA, CA

Resistencia, Chaco

Congreso; XXX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología (SAP); 2018

Sociedad Argentina de Protozoología (SAP)

La arginina quinasa (AK) es una protena altamente conservada en in vertebrados que tambien se encuentraen tripanosomatidos. Cataliza la transferencia reversible de un brupo fosfato entre el ATP y la arginina paramantener el balance energetico celular, y en Trypanosoma cruzi gura como una enzima importante en larespuesta a estres. Al ser T. cruzi el agente etiologico de la enfermedad de Chagas, y la AK una enzimainvolucrada en la respuesta al estres experimenta durante el establecimiento de la infeccion que ademas notiene homologos en humanos, se presenta como un blanco quimioterapeutico interesante. Distintos extractosde plantas han mostrado inhibir la actividad enzimatica de la AK en una gran variedad de organismos,incluidos los trypanosomatidos; y mas precisamente algunos polifenoles han sido exitosamente identicadoscomo inhibidores de la enzima.En este trabajo usamos modelos computacionales que describen la interaccion molecular de distintos polifenolescon el sitio activo de la AK de T. cruzi (TcAK), partiendo de una base de datos de 326 polifenolesencontrados en plantas y usando el programa AutoDock 4.5 para el modelado. Aquellos compuestos quetuvieron un modelo de interaccion fuerte con el sitio activo de la TcAK se toman como los mas promisoriosa inhibir la enzima, por lo que se procedio a buscar cuales estaban disponibles en el mercado para probar sieran capaces de inhibir la enzima y matar al parasito en distintos estados del ciclo de vida. Finalmente seprobo citotoxicidad en celulas Vero mediante tincion con cristal violeta para determinar ndices de selectividad.De los 5 polifenoles probados, la capsaicina y la delnidina mostraron la mayor actividad tripanocida enel estado celular relevante para la infeccion en humanos, teniendo IC50 en escalas nanomolares y con altosndices de selectividad, pero solamente la delnidina mostro ser un fuerte inhibidor de la actividad AK, conun IC50 de 7 M. Futuros estudios metabolicos del parasito en presencia de polifenoles as como modeloscomputacionales seran realizados para determinar si en efeto la AK es el blanco molecular de los polifenolesen su actividad tripanocida; de cualquier manera, la alta activdad anti parasitaria y selectividad de loscompuestos resultantes muestran el potencial de estos polifenoles como moleculas iniciales para el desarrollode farmacos anti chagasicos.