Búsqueda computacional de nuevos inhibidores de la enolasa de Trypanosoma cruzi

RENGIFO, MARCOS; GALCERAN, FACUNDO; SAYE, MELISA; MACIEL, BELEN; DIGIROLAMO FABIO; MIRANDA, MARIANA; REIGADA, CHANTAL; PEREIRA, CA

Buenos Aires

Otro; XXXIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; 2022

Sociedad Argentina de Protozoología

En Trypanosoma cruzi, la enolasa (2-fosfo-D-glicerato hidrolasa) localizada en los glicosomas y en la membrana celular, cataliza la deshidratación reversible del D-2-fosfoglicerato (2PG) a fosfoenolpiruvato y participa tanto en la glucólisis como en la gluconeogénesis. La misma ha sido validada como una enzima esencial para la supervivencia del parásito constituyendo además un importante factor de virulencia. En este sentido, se han descrito a los bifosfonatos como potenciales inhibidores de la enolasa de T. cruzi (TcENO).En este trabajo se realizó un rastreo virtual en bases de datos utilizando técnicas bioinformáticas basadas en similitud de ligandos como también en características estructurales de la enzima (molecular docking), buscando ampliar la cantidad de fármacos que podrían actuar como inhibidores de TcENO. Se utilizó el programa LiSiCA (Ligand Similarity using Clique Algorithm) en las bases de datos SWEETLEAD y FDA (U.S. Food and Drug Administration), para rastrear estructuras similares al sustrato de la enolasa (2PG) y a dos inhibidores caracterizados experimentalmente, 2-fluoro-2- fosfonoacético hidroxamato (FPAH) y fosfonoacético hidroxamato (PAH). De acuerdo al score obtenido se seleccionaron 12 compuestos para la segunda etapa de molecular docking. Utilizando el programa AutoDock 4, se comparó la interacción del 2PG, FPAH, PAH y las drogas obtenidas, con los residuos del sitio activo de TcENO. La energía de unión obtenida de las drogas identificadas se encuentra entre -3,48 y -11,24 kcal/mol, obteniéndose valores menores o iguales a la calculada para el sustrato y los inhibidores experimentales (entre -6.43 y -6.98 kcall/mol). Si bien 3 de los compuestos ya fueron reportados previamente como posibles inhibidores, se identificaron 9 nuevos potenciales inhibidores de TcENO incluyendo algunos bifosfonatos. Los próximos pasos serán las pruebas de inhibición de TcENO in vitro, y posteriormente el estudio de actividad tripanocida de dichos compuestos.