Solvent occupancy analysis in ligand structure prediction

DI LELLA, SANTIAGO; MARTÍ, MARCELO ADRIÁN; ESTRIN, DARÍO ARIEL

Triete, Italia

Workshop; Structure and Dynamics of Hydrogen-Bonded Systems; 2009

International Center for Theoretical Physics

Formation of protein ligand complexes is a fundamental phenomenum in biochemistry. During the process,   significant   solvent   reorganization   is   produced   along   the   contact   surface.   Using   MD simulations   in   explicit   solvent   combined   with   statistical   mechanics   analysis,   thermodynamic properties of water molecules around proteins can be computed and analyzed in a comparative view. Based on this idea, we developed a set of analisis tools to link slvation with ligand binding in a key carbohydrate binding protein, human galectin­1 (hGal­1). Speciffically, we defined water sites (WS) in terms of the thermodynamic properties of water molecules strongly bound to protein surfaces. We then succesfully extended the analysis of the role of the surface associated water molecules in the ligand binding and recognition process to many other carbohydrate binding proteins.Our results show that the probability of finding water molecules inside the WS, p(v), with respect to the bulk density is directly correlated to the likeliness of finding an oxhydril group of the ligand in the protein­ligand complex. This information can be used to predict possible complex structures when unavailable, and suggest addition of OH­ containing functional groups to displace water from high p(v) WS to enhance drug, specially glycomimetic­drugs, protein affinity and/or specificity.