Estudio conformacional, electrónico y espectroscópico del sistema binario famotidina-naproxeno

DAVILA, YAMINA; RUSSO, MARCOS; BRUSAU, ELENA; ALMANDOZ, M. CRISTINA; SANCHO, MATIAS; NARDA, GRISELDA; GASULL, ESTELA

Villa Carlos Paz

Congreso; XX Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2017

Asociación Argentina de Investigación Fisicoquímica

Motivación. En los tratamientos crónicos de osteoartritis y artritis reumatoidea, la administración de antiinflamatorios no esteroideos de baja solubilidad como Naproxeno (NAP), suelen producir úlceras gastroduodenales. Debido a ello, es necesaria la coadministración de un protector gástrico como Famotidina (FMT). Este antagonista de los receptores H2 de histamina, posee tres polimorfos A, B y C, siendo A el más estable termodinámicamente y B metaestable, pero el más soluble y por tanto, el preferido terapéuticamente. Una de las estrategias actualmente utilizada para mejorar la solubilidad, es la transformación de la forma cristalina del fármaco a su forma amorfa. A su vez, la obtención de sólidos co-amorfos permite también superar la baja estabilidad física de tales fases siendo un factor fundamental la interacción droga-droga. En este trabajo se presenta un estudio conformacional y topológico del heterodímero a través de cálculos químico-cuánticos de un co-amorfo FMT-NAP obtenido por cryo-milling. El estudio teórico se realizó en fase gas a un nivel de cálculo B3LYP/6-311G(d,p). Se obtuvieron las estructuras optimizadas de NAP, NAP-NAP (cis y trans), FMT (polimorfo A y B) y FMT-NAP (polimorfo A y B en sus conformaciones cis y trans). Las interacciones intermoleculares se estudiaron por RDG, QTAIM y NBO.Resultados y Conclusiones. Los resultados mostraron estructuras de menor energía para los isómeros de NAP-NAP y FMTA-NAP en posición cis frente a sus respectivos confórmeros. El estudio de las funciones de Fukui sobre FMT, permitió identificar las zonas favorables para ataques electrofílicos, siendo los carbonos del anillo tiazol y el grupo N=C de guanidinio los puntos propicios de interacción. Los espectros IR calculados y la constante de formación teórica de FMT-NAP sugieren que FMT adopta una conformación semejante al polimorfo A. A partir del análisis QTAIM se identificaron los puntos críticos que estabilizan el heterodímero. Los parámetros topológicos de densidad electrónica sugieren una interacción más fuerte para la unión hidrógeno OHNAP--NFMT frente a NHFMT--ONAP. La diferencia de energía de enlace encontrada (5,7 KJ/mol) muestra una mayor estabilidad de la interacción OHNAP--NFMT en FMTA-NAP frente a FMTB-NAP, en coincidencia con los resultados del estudio NBO. El estudio computacional permitió elucidar la conformación más probable del heterodímero en el sólido, confirmar los grupos funcionales intervinientes propuestos experimentalmente y caracterizar la naturaleza de las interacciones. Así, se confirma la tendencia de FMTA a estabilizar heterosintones del tipo R , tal como en el sistema binario FMTA-Ibuprofeno estudiado previamente por nuestro grupo de trabajo.