Efecto sinérgico de Terapia Fotodinámica y β-lapachona en modelos in vitro de cáncer de mama

RUMIE VITTAR N, LAMBERTI M, FERREIRA V, DA SILVA F, RIVAROLA V.

Mar del Plata

Congreso; SAIC; 2009

SAIC

<!-- /* Font Definitions */ @font-face {font-family:"Cambria Math"; panose-1:2 4 5 3 5 4 6 3 2 4; mso-font-charset:0; mso-generic-font-family:roman; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:-1610611985 1107304683 0 0 159 0;} @font-face {font-family:Calibri; panose-1:2 15 5 2 2 2 4 3 2 4; mso-font-charset:0; mso-generic-font-family:swiss; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:-1610611985 1073750139 0 0 159 0;} /* Style Definitions */ p.MsoNormal, li.MsoNormal, div.MsoNormal {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-parent:""; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; text-align:justify; mso-pagination:widow-orphan; font-size:11.0pt; font-family:"Calibri","sans-serif"; mso-fareast-font-family:Calibri; mso-bidi-font-family:"Times New Roman"; mso-ansi-language:ES-AR; mso-fareast-language:EN-US;} p.MsoBodyText, li.MsoBodyText, div.MsoBodyText {mso-style-priority:99; mso-style-link:"Texto independiente Car"; margin-top:0cm; margin-right:0cm; margin-bottom:6.0pt; margin-left:0cm; text-align:justify; mso-pagination:widow-orphan; font-size:11.0pt; font-family:"Calibri","sans-serif"; mso-fareast-font-family:Calibri; mso-bidi-font-family:"Times New Roman"; mso-ansi-language:ES-AR; mso-fareast-language:EN-US;} span.TextoindependienteCar {mso-style-name:"Texto independiente Car"; mso-style-priority:99; mso-style-unhide:no; mso-style-locked:yes; mso-style-link:"Texto independiente"; mso-ansi-font-size:11.0pt; mso-bidi-font-size:11.0pt; mso-ansi-language:ES-AR; mso-fareast-language:EN-US;} .MsoChpDefault {mso-style-type:export-only; mso-default-props:yes; font-size:10.0pt; mso-ansi-font-size:10.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; mso-ascii-font-family:Calibri; mso-fareast-font-family:Calibri; mso-hansi-font-family:Calibri;} @page Section1 {size:612.0pt 792.0pt; margin:70.85pt 3.0cm 70.85pt 3.0cm; mso-header-margin:36.0pt; mso-footer-margin:36.0pt; mso-paper-source:0;} div.Section1 {page:Section1;} --> Las células tumorales, por su metabolismo activo, generan alto nivel de especias reactivas del oxígeno (ROS), por lo que desarrollan respuestas adaptativas antioxidantes, inducidas por ROS. Se ha demostrado que los tumores que sobreexpresan la enzima NAD(P)H quinona oxidoreductasa1 (NQO1) lo hacen como un mecanismo de adaptación a la producción endógena de ROS. La terapia fotodinámica (PDT) contra el cáncer consiste en la aplicación de fotosensibilizadores (PS) que se acumulan preferentemente en tejidos tumorales, y que al ser irradiados producen un aumento desmedido en el nivel de ROS, lo que lleva a la muerte celular. Por otro lado, el quimioterapéutico natural β-lapachona (β-Lap) posee toxicidad selectiva sobre tumores que sobreexpresan la enzima NQO1, señalada como el principal determinante de su citotoxicidad. Nuestra hipótesis consistió en que la producción de ROS como consecuencia de PDT con Me-ALA como PS, induciría la expresión de NQO1, por lo que la actividad citototóxica de β-Lap se vería incrementada, observándose un efecto sinérgico entre ambas terapias. Al realizar los tratamientos de manera independiente sobre tres líneas celulares de adenocarcinoma mamario (MCF-7c3, T47D y LM2), se observó que la LD50 para el tratamiento con β-Lap fue: LM2=3,5uM, MCF-7c3=2,5uM, T47D=1,5uM; y para MeALA(0,5mM)-PDT: T47D=2,5J/cm2, MCF-7c3=2J/cm2, LM2= 0,5J/cm2; evidenciando que las líneas celulares que presentaron mayor resistencia a PDT (T47D>MCF-7c3>LM2) resultaron ser más sensibles a β-Lap (T47D>MCF-7c3>LM2). La aplicación de las terapias conjuntas sobre células MCF-7c3, utilizando la LD50, mostró efectos sinérgicos en aquellos casos en que se aplicó una terapéutica a continuación de la otra, siendo el tratamiento más eficiente PDT→β-Lap con una LD100. Estos resultados pueden aplicarse al diseño de una nueva terapia combinada, tendiente a incrementar la eficacia de ambos tratamientos, aplicando dosis mínimas y disminuyendo los efectos no deseados.