ACCIÓN DE AGONISTAS DEL PPARgamma EN LA MEGACARIOCITOPOYESIS

PACIENZA N; D'ATRI LP; POZNER RG; NEGROTTO S; MALAVER E; LAZZARI MA; TORRES O; GÓMEZ RM; SCHATTNER M

Buenos Aires, Argentina

Congreso; VII Congreso Argentino de Hemostasia y Trombosis.; 2006

Los receptores activados por proliferadores del peroxisoma (PPARs) poseen localización nuclear. La isoforma γ (PPARγ) participa en diversas funciones celulares, incluyendo proliferación y diferenciación, apoptosis y sensibilidad a la insulina. De esta manera, está involucrada en diversas patologías como diabetes, aterosclerosis y cáncer. Aunque recientemente se describió la presencia de PPARγ  en megacariocitos (MCs), aún no se conoce su función. Por tal motivo, en este trabajo estudiamos el efecto del agonista natural 15-deoxy-Δ-12,14-prostaglandina J2 (15dPG-J2) y de un análogo sintético, ciglitazona (CGZ), del PPARγ en la sobrevida, proliferación y diferenciación de células madres pluripotenciales (CD34+) comisionadas a MCs por acción de la trombopoyetina (TPO). Para ello, células madres de sangre de cordón umbilical humano fueron aisladas por inmunoselección magnética positiva y cultivadas con TPO en ausencia (control) o presencia de 15dPG-J2 o de CGZ. El número absoluto de MCs se evaluó el día 14 de cultivo determinando el número total de células y el porcentaje de  CD41+ por citometría de flujo. A las 48 hs post tratamiento, se observó por microscopia de fluorescencia que el 15dPG-J2 indujo una significativa apoptosis de células CD34+ (EC50: 27 µM, n=3). Resultados similares fueron observados en ausencia de TPO. La CGZ (40-80 µM) no mostró diferencias significativas respecto al control (n=5). Sin embargo, luego de 14 días, los cultivos tratados con CGZ (40 µM) presentaron una disminución en la generación de MCs asociada a una disminución de la proliferación celular (55±9 vs 16±6 x103 células totales, control y CGZ respectivamente, p<0.005, n=6) y a un incremento significativo en la frecuencia de células apoptóticas (15±4 vs 29±11%, n=6, p<0.05) sin alteración en la diferenciación al linaje megacariocítico (69±6 vs 55±8, n=5). Ninguno de los dos compuestos afectó la sobrevida de MCs maduros. Estos hallazgos sugieren que los agonistas de PPARγ inhiben la proliferación de los precursores megacariocíticos lo cual, luego de su confirmación in vivo, sería un aspecto a considerar en el uso terapéutico de la CGZ como hipoglucemiante y del emergente uso de la 15dPG-J2 como droga antineoplásica.