PAPEL DE HMGB-1 EN LA GLIOSIS REACTIVA Y LA NEUROINFLAMACIÓN LUEGO DE LA ISQUEMIA CEREBRAL

LUKIN J; ROSCISZEWSKI G; CADENA V; VILLARREAL A; MURTA V; RAMOS AJ

Congreso; LIX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigaciones Clínicas (SAIC).; 2014

Sociedad Argentina de Investigaciones Clínicas (SAIC).

La isquemia cerebral produce la liberación de DAMPs (Damage Associated Molecular Pattern proteins) hacia el espacio extracelular, capaces de activar la inmunidad innata. HMGB-1 es un DAMP libe- rado en forma de gradiente desde el core isquémico y se propone que interacciona con receptores reconocimiento de patrones RAGE y Toll-like 2-4 (TLR2-4). En este trabajo evaluamos la presencia de TLR2-4 en la penumbra y el core isquémico en un modelo de isquemia por devascularización cortical (CD) en ratas Wistar donde describimos previamente el aumento de la expresión de RAGE (Villarreal et al., J.Neurochem.2014). In vitro, determinamos los efectos de HMGB-1 en los tipos celulares presentes en la zonaisquémica y estudiamos la interacción entre astrocitos y microglía expuestos a HMGB-1. Para ello utilizamos cultivos celulares puros o mixtos y empleamos medios condicionados. La isquemia indujo un aumento en la expresión de TLR2-4, inicialmente presente encélulas infiltrantes (BINC) en el core isquémico y luego se evidenció en neuronas y astrocitos de la penumbra isquémica (3 y 7 días post-lesión). In vitro, la exposición a HMGB-1 mejoró la sobrevida neuronal (50ng/ml) mientras que dosis mayores (500-5000ng/ml) produjeron pérdida de prolongaciones neuronales y astrogliosis reactiva. Sobre la microglía, HMGB-1 indujo cambios hacia la mor- fología ameboide reactiva. En ambos tipos gliales HMGB-1 produjo activación de NFkB. La exposición a medio condicionado por astrocitos expuestos a HMGB-1 indujo en la microglía un aumento en la expresión de TREM-2 y CD206 y una disminución en la expression de iNOS. Nuestros resultados muestran que HMGB-1 tiene efectos diferentes y dosis dependientes sobre neuronas, astrocitos y microglía. Adicionalmente, los astrocitos expuestos a HMGB-1 parecen inducir en microglía el fenotipo M2 antiinflamatorio. In vivo, se evidencia que HMGB-1 podría actuar a través de los receptores de reconocimiento de patrones expresados en la penumbra isquémica.