Búsqueda asistida por computadora de nuevos agentes terapéuticos para la enfermedad de Chagas. Descubrimiento de inhibidores del transporte de poliaminas en T. cruzi

L. ALBERCA; ML. SBARAGLINI; D. BALCAZAR; L. FRACCAROLI; C. CARRILLO; A. TALEVI

Buenos Aires

Simposio; XVII Simposio Internacional sobre Enfermedades desatendidas - Mundo Sano; 2015

IntroducciónLa enfermedad de Chagas afecta a más de 6 millonesde personas en Latinoamérica. Actualmente,solo se encuentran disponibles dos fármacos parasu tratamiento: benznidazol y nifurtimox; sin embargoambos presentan serios efectos adversos yeficacia limitada en la etapa crónica de la enfermedad.Por ello, existe la necesidad de encontrar nuevosfármacos que superen estas limitaciones. Laspoliaminas son moléculas esenciales para T. cruzi,cuyas permeasas constituyen blancos molecularesnovedosos para la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.El reposicionamiento de fármacos presentagrandes ventajas frente a la búsqueda de fármacosde novo, principalmente porque se reducenconsiderablemente los costos y tiempos requeridospara el desarrollo de un medicamento innovador.Materiales y métodosSe realizó una búsqueda computacional de posiblescompuestos tripanocidas que estén siendo utilizadoscon otra indicación terapéutica. Se enfocó la búsquedaen inhibidores del transporte de poliaminas, compuestosque participan en funciones esenciales del parásito.Se compiló una base de datos conteniendo análogosestructurales de poliaminas con y sin efecto tripanocida,a partir de la cual se desarrollaron modelos computacionescapaces de identificar compuestos con efectoinhibitorio sobre T. cruzi. Dichos modelos fueron aplicadosen una campaña de tamizado virtual, para identificarpotenciales tripanocidas entre fármacos utilizadoscon otras indicaciones terapéuticas. Se eligieronseis compuestos para su evaluación en ensayos deproliferación del parasito (determinación de IC50) y seestudió la inhibición del transporte de putrescina (unapoliamina) en presencia/ausencia de los candidatos.ResultadosDe la campaña de tamizado virtual se seleccionaron156 posibles inhibidores del transporte de poliaminas;seis de estos candidatos se evaluaron experimentalmente,tres de ellos mostraron efectoinhibitorio dependiente de la concentración de drogasobre la proliferación de T. cruzi obteniéndosevalores de IC50 entre 5 y 50μM. Asimismo, los trescandidatos presentaron inhibición del transportede putrescina mayor al 50% respecto del control.ConclusionesSe encontraron compuestos activos (tripanocidas) entremás de 13.000 compuestos que fueron tamizadoscon una inversión mínima de tiempo y dinero. Además,se obtuvieron resultados in vitro ?para tres delos candidatos? promisorios que justifican el avancea estudios in vivo de infección aguda y crónica. Serefleja en este trabajo la importancia de la estrategiautilizada para la búsqueda de segundos usos médicosde los medicamentos para enfermedades olvidadas.