Jóvenes con cancer colorectal: caracterización clínica y molecular. ¿Existen diferencias entre los casos hereditarios y los esporádicos

ANTELO M.; MILITO, D,; CABANNE, A.; BARUGEL, M; ARNOLD, M.; LLOR, X.; JOVER, R.; ROCA, E.; CASTELLS, A.; BOLAND, R.; GOEL, A.; BALAGUER, F.

Córdoba

Congreso; Congreso Argentino de Gastroenterología y Endoscopía Digestiva; 2013

Federación Argentina de Gastroenterología

Introducción: el 10% de los casos de cáncer colorrectal (CCR) ocurren antes de los 50a(CCR temprano); los CCR hereditarios no polipósicos representan solo el 10-15%. Los restantes 75-80% en este grupo representan una forma distintiva de CCR en la cual la no se ha identificado una causa genética subyacente, y que suele asociarse a un peor pronóstico. Aunque se ha reconocido que niveles bajos de metilación de secuencias repetitivas del ADN (como los elementos LINE-1) representan un factor independiente de peor pronóstico en cáncer, los niveles de metilación (NM) de los LINE-1 no han sido específicamente analizados en casos de CCR temprano en búsqueda de características moleculares que justifiquen su peor pronóstico. Objetivos: caracterizar clínica, histológica y molecularmente una cohorte argentina de CCR temprano, evaluando la prevalencia de CCR asociado a síndrome de Lynch (mediante el estudio del sistema reparador del ADN - SRA) y al gen MYH, y los NM de los elementos de LINE-1 en esta cohorte y en casos de CCR esporádico. Material: reclutamos  etrospectivamente 118 pacientes con CCR<50a, atendidos en la Sección Oncología del un Hospital Público en Argentina. Los grupos controles fueron: pacientes con CCR<50 tratados en un Hospital español (n=70); pacientes con CCR esporádico (>50) de un estudio de cohorte poblacional español (n=135; estabilidad microsatelital-MSS-: 89, inestabilidad microsatelital-MSI-: 46); pacientes con CCR y s. de Lynch de la Universidad de Baylor (n=20), y mucosa colónica normal (n=32). Se evaluaron: la expresión inmunohistoquímica (IHQ) de las proteínas reparadoras del ADN, el estado de inestabilidad microsatelital (MSI), las mutaciones germinales del gen MYH, la mutación somática V600E del gen BRAF, y los NM de la proteína MLH1 y de los elementos LINE-1. Resultados: 27 (22.9%) tumores preserntaron éficit del SRA; estos tuvieron mayor probablidad de estar localizados en el colon proximal (59.3% vs. 19.8%, p=0.0001), tener patología sugestiva de MSI (81.5% vs. 47.2%, p=0.002), ser diagnosticados en estadíos más tempranos (estadíos I-II: 51.9% vs. 29.7%,p=0.03), y tener menor recaída o progresión tumoral (22.2% vs. 44%,p=0.042). Se identificó 1 caso con mutacón del MYH sobre los 91 casos de SRA intacto (1.1%). Los NM promedio de los elementos LINE-1 (+SD) fueron: CCR temprano: 56.6% (8.6); CCR esporádico con MSS: 65.1% (6.3); CCR esporádico con MSI: 67.1% (5.5); CCR por síndrome de Lynch: 66.3% (4.5); y mucosa colónica normal: 76.5% (1.5). Ambas cohortes de CCR temprano tuvieron NM de LINE-1 significativamente menor que el resto de los grupos (p<0.0001). Además, en la cohorte argentina se evidenciaron menores NM en los tumores distales comparados con los tumores proximales (59.02% vs. 62.3%, p=0.015), y una sobrevida global significativamente superior (p=0.026, log rank test) en los casos de CCR con NM de LINE-1 >65%. Conclusiones: Los tumores con déficit del SRA representan 1 de cada 5 casos de CCR temprano. Se debe evaluar el SRA en todos los CCR temprano con IHQ y/o IMS para descartar un síndrome de Lynch. Además, los niveles bajos de metilación de LINE-1 constituyen una característica potencialmente importante de los CCR tempranos, sugiriendo un subtipo de tumores molecularmente distintos. Se necesitan más estudios para asesorar el uso potencial de los NM de LINE-1 como un biomarcador pronóstico para casos de CCR temprano, y para examinar si esta característica podría tener implicancias terapéuticas.