19. Pegilacion de analogos de lactosa con PEG multi-brazos para estudios de inhibicion de trans-sialidasa de T. cruzi

GIORGI, M.E.; RATIER, L.; AGUSTI, R.; FRASCH, A.C.C.; LEDERKREMER, R.M.

Villa Carlos Paz

Congreso; XVIII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2011

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

  La trans-sialidasa de Trypanosoma cruzi (TcTS) cataliza la transferencia de ácido siálico desde glicoconjugados del hospedero a β-galactopiranosas terminales de las mucinas del parásito.Esta enzima, al no tener equivalente en mamíferos, es un buen blanco para el diseño de inhibidores. En trabajos anteriores se determinó que la lactosa y análogos eran buenos inhibidores de TcTS, pero ensayos in vivo mostraron una rápida eliminación de los mismos. Análogos de lactosa conjugados con polietilenglicol (PEG) mantenían la capacidad inhibitoria pero, a pesar de ser moléculas de mayor tamaño, no aumentaban su vida media en sangre.                 En esta comunicación se describe la preparación de conjugados de análogos de lactosa con PEG multi-brazos. La PEGilación del bencil β-D-Galp(1→6)-α-D-GlcNH2(1) se realizó por amidación del grupo 2-amino con PEGs de 8 brazos activados como N-hidroxi-succinimidil succinato (8-ARM-PEGSS) de PM 20000 y 40000. Las reacciones se llevaron a cabo en buffer a temperatura ambiente, el azúcar en exceso se eliminó por diálisis y los productos se obtuvieron con 67% y 57% de rendimiento respectivamente. Los espectros de RMN indicaron la conjugación con un disacárido por cada brazo. Con los derivados 2 y 3 se realizaron ensayos de inhibición de la reacción de trans-sialidación por TIA (Trans-sialidase inhibition assay) que utiliza [glucosa-1-14C]-lactosa como aceptor (Esquema 2). Se determinaron los valores de IC50