Diseño Y Síntesis De Inhibidores De La Trans-Sialidasa De Trypanosoma Cruzi Utilizando Química Click

MORRONE, PABLO ; UHRIG, MARÍA LAURA; AGUSTI, ROSALÍA

Potrero de los Funes

Simposio; XXI Simposio Nacional de Química Orgánica; 2017

Sociedad Agentina de Investigación en Química Orgánica

Trypanosoma cruzi, el agente del Mal de Chagas, utiliza una trans-sialidasa (TcTS) para transferir ácido siálico desde las células del huésped hacia sus glicoproteínas del tipo mucinas, alterando su cubierta de hidratos de carbono de manera de no ser reconocido por el sistema inmune del hospedero. La inhibición de TcTS representa un potencial blanco para el desarrollo de agentes quimioterapéuticos ya que es el único mecanismo por el cual el parásito puede incorporar ácido siálico. El sitio activo de TcTS tiene un subsitio para el donor, que se une al residuo de ácido siálico, y otro para el aceptor donde se une el residuo de β-galactopiranosa, tanto del donor como del aceptor. Este subsitio posee dos residuos aromáticos que unen al sustrato por interacciones ?π-stacking? y son los responsables de su plasticidad, modulando la afinidad hacia los ligandos. Con el objetivo de diseñar inhibidores dirigidos a este subsitio, hemos sintetizado una serie de análogos de lactosa modificados en el C-6 del residuo de glucosa con 1,2,3-triazoles sustituidos en posiciones 1 y 4. A partir del β-bencil lactósido y por reacción con dimetoxitolueno se obtuvo el 4,6-benciliden acetal. El HO-6 del residuo de glucosa se protegió selectivamente por tratamiento con cloruro de t-butildimetilsilano, seguido de acetilación en piridina. Posteriormente, por reacción con Bu4NF se obtuvo el correspondiente derivado de lactosa con el HO-6 libre. La introducción del grupo azida se realizó por mesilación y posterior desplazamiento con azida de sodio. Utilizando la cicloadición de Huisgen con distintos alquinos terminales (CuSO4/ascorbato de sodio/dioxano/W), seguido de desprotección, se logró obtener una familia de 6-triazol derivados de lactosa con excelentes rendimientos (90-95%). Todos los compuestos obtenidos, así como sus intermediarios sintéticos, se caracterizaron por espectroscopía RMN de 1H y 13C. Se presentaron también los resultados obtenidos en los ensayos de inhibición de TcTS