EL BLOQUEO LOS RECEPTORES CB1 CON RIMONABANT MEJORA LA INHIBICION MOTORA EN UN MODELO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON EN RATAS

GARCIA-ARENCIBIA, M; SCORTICATI, C; GONZALES, S; MAESTRO, B; DE MIGUEL, R; RAMOS, JA; FERNANDEZ-RUIZ, J

Barcelona

Congreso; 6ta Reunión Anual de la Sociedad Española de Investigación sobre Cannabis; 2005

Sociedad Española de Investigación sobre Cannabis

Los cambios que el desarrollo de la enfermedad de Parkinson (EP) produce en el sistema cannabinoide en humanos o en modelos animales, así como algunos estudios farmacológicos recientes, sugieren que el bloqueo de los receptores CB1 podría ser beneficioso para aliviar la inhibición motora típica de esta enfermedad, aunque los resultados aún no son concluyentes. En este estudio, se empleó administración intracerebroventricular de 6-hidroxidopamina en ratas para generar un modelo de parkinsonismo donde examinar el potencial del antagonista CB1 rimonabant para mejorar la hipoquinesia característica de estos animales. Se trata de un modelo de la EP que, comparado con los modelos que emplean administración unilateral de la toxina en el fascículo prosencefálico medial o en la substantia nigra, permite que la degeneración de las neuronas dopaminérgicas nigrales sea simétrica sin que la degeneración de otros sistemas dopaminérgicos afecte significativamente al parkinsonismo de estas ratas. Mediante estudios dosis-respuesta con 6-hidroxidopamina se ha visto que la aplicación de 200 mg produjo un cuadro de inhibición motora (reducción de la actividad ambulatoria y de la coordinación motora, y aumento de la inactividad). Dosis más altas incrementaron la mortalidad de los animales, mientras que dosis más bajas no reprodujeron de forma significativa la inhibición motora. Con la dosis de 200 mg se ha observado la existencia de degeneración de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales como demuestran los datos de  deplección de dopamina en el cuerpo estriado y el descenso de los niveles de ARNm para tirosina hidroxilasa y superóxido dismutasa en la substantia nigra. Tanto las anomalías motoras como los déficits neuroquímicos son comparables a los que ocurren en la  EP en humanos y en otros modelos animales. También se pudo observar un incremento de la actividad cannabinoide en los ganglios basales reflejado por el aumento de la densidad de los receptores CB1 en la substantia nigra, lo que apoya que el bloqueo de estos receptores sea una posible herramienta para atenuar la hipoquinesia asociada a la muerte de las células nigrales. Se ha visto que una inyección de 0.1 mg/kg de rimonabant atenuó la hipoquinesia mostrada por estos animales sin que se produjesen efectos en los animales controles. Dosis más altas (0.5-1.0 mg/kg) no fueron efectivas. También se han examinado los posibles sustratos neuroquímicos responsables de la mejora de la actividad motora observada con el rimonabant, pero no se ha podido determinar aún completamente esta cuestión. Se sabe que la reducción de la hipoquinesia que provoca el rimonabant no se debe a una mejora de  la actividad presináptica de las neuronas dopaminérgicas que sobreviven a la degeneración, ni a una corrección de las anomalías que la degeneración nigral produce sobre la actividad GABAérgica y/o glutamatérgica en el cuerpo estriado. En la actualidad, estamos examinando si la mejora de la hipoquinesia tiene que ver con un aumento en la eficacia de la activación de los receptores dopaminérgicos D1 y/o D2 en el cuerpo estriado. En resumen, el rimonabant parece tener potencial para mejorar la inhibición motora típica de la EP, aunque debe ser usada a dosis bajas y se desconoce aún cual es el mecanismo neuroquímico implicado en este posible efecto beneficioso del bloqueo de los receptores CB1.