Búsqueda de inhibidores de la enzima trans-sialidasa a través de diseno asistido por computadora

BOLLINI M; FERREYRA J; GALLO FN; MUCCI J

Córdoba

Simposio; Simposio nacional de química orgánica-SINAQO XXIII; 2021

El parásito protozoario Trypanosoma cruzi es el agente etiológico de la enfermedad de Chagas, enfermedad endémica en más de 21 países del mundo. Se estima que entre 8 y 10 millones de personas se encuentran infectadas y alrededor de 100 millones corren riesgo de contraer la enfermedad, y que 3 de cada 10 personas infectadas desarrollan patologías cardíacas o digestivas asociadas a la enfermedad.a Los ácidos siálicos son una familia de monosacáridos presentes en la superficie celular de muchos organismos.Tanto la TS como las mucinas sialidadas están involucradas en aspectos clave de la infección tales como adhesión e invasión celular, así como en la evasión del sistema inmune.b Por lo tanto, esta enzima exclusiva de tripanosomátidos es clave en el ciclo de vida del parasito, resultando ser un blanco atractivopara el desarrollo de nuevos fármacos.El objetivo del presente trabajo es encontrar pequeñas moléculas orgánicas capaces deunirse de manera específica al sitio activo de la trans-sialidasa de T. cruzi (TS). Para tal fin se llevó a cabo un screening virtual de 3000 compuestos en el sitio activo de la enzima TS (PDB: 1s0i), usando 4 programas de docking diferentes: AutoDock vina, AutoDock 4, Smina y LeDock. Los resultados de cada uno de los estudios se pusieron en común en un único ranking utilizando la metodología de scoring consenso.c Las moléculas mejor posicionadas fueron agrupadas según similitud estructural, y de cada grupo se seleccionó una molécula ponderando aquellas que presentan interacciones claves en el sitio activo según los resultados de docking, y moléculas con adecuados perfiles farmacológicos. Se estudió el comportamiento de cada una de estas moléculas en el sitio activo en dinámicas moleculares de 500ns de duración. Finalmente 19 moléculas fueron adquiridas y están siendo evaluadas frente a TS. Las moléculas que posean una adecuada actividad inhibitoria serán analizadas en ensayos de inhibición de invasión celular y de citotoxicidad.En resumen, empleando el método de scoring consenso se logró identificar una serie de candidatos con prometedora actividad inhibitoria frente a la TS.