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Durante el desarrollo de la corteza cerebral de mamíferos, los defectos de orientación del huso mitótico dan como resultado trastornos graves del neurodesarrollo. La orientación adecuada del huso mitótico determina el plano de la escisión celular en los progenitores neuronales. Sin embargo, los mecanismos precisos que controlan este importante evento no se comprenden completamente. Utilizando una combinación de screenings de alto contenido y genética de ratón, identificamos a la familia miR-34/449 como un regulador clave de la orientación del huso mitótico en la corteza cerebral en desarrollo. Mediante el screening in vitro de todos los microRNA expresados corticalmente durante el desarrollo, demostramos que varios miembros de la familia miR-34/449 controlan la duración mitótica y la rotación del huso. Analizando los embriones de ratón knockout (KO) miR-34/449, encontramos fenotipos de desorientación significativa del huso en progenitores corticales, dando como resultado un exceso de células de la glia radial a expensas de progenitores intermedios y un retraso significativo en la neurogénesis. Además, identificamos la molécula de adhesión de unión A (JAM-A) como un objetivo clave para miR-34/449 en la corteza en desarrollo que podría ser responsable de esos defectos. Nuestros datos indican que la regulación dependiente de miR-34/449 de la orientación del huso mitótico es crucial para la especificación del destino celular durante la neurogénesis de mamíferos en la corteza en desarrollo. A su vez, discutiremos datos preliminares consistentes con un papel para miR-34/449 en la formación de I) sinapsis neuronal y II) plexo coroide, sugiriendo un papel importante para la familia miR-34/449 durante el desarrollo de diferentes subsistemas y estructuras cerebrales de mamíferos.