INVESTIGADORES
GUTIERREZ Maria Laura
congresos y reuniones científicas
Título:
Mecanismo molecular de la tolerancia inducida por benzodiacepinas
Autor/es:
FERRERI, M. C.; GUTIÉRREZ ML; GRAVIELLE, M. C.
Lugar:
Corrientes
Reunión:
Congreso; XLVI Congreso Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental; 2014
Institución organizadora:
SAFE
Resumen:
El consumo prolongado de benzodiacepinas induce tolerancia a
la mayoría de sus efectos farmacológicos. El objetivo del presente
trabajo fue investigar el mecanismo de tolerancia a los efectos
sedativos y ansiolíticos de las benzodiacepinas. A tal fin, se estudió
el efecto de la administración crónica de diacepam (15 mg/kg)
mediante inyecciones diarias subcutáneas en ratas (SpragueDawley)
durante 7 y 14 días. Mediante ensayos conductuales de
campo abierto se demostró que a partir de los 7 días de
tratamiento crónico con diacepam se desarrolló tolerancia al
efecto sedativo de la benzodiacepina detectado como la ausencia
de la disminución en la actividad locomotora. La tolerancia a los
efectos ansiolíticos del diacepam fue en cambio detectada luego
del tratamiento de 14 días con la benzodiacepina, por medio del
test del laberinto en cruz elevado. Previamente demostramos que
la administración de diacepam durante 7 y 14 días induce una
reducción en el grado de interacción entre los sitios de unión de
GABA y benzodiacepinas, llamada desacoplamiento. Dado que el
grado de acoplamiento entre estos sitios de unión depende del
subtipo de subunidad alfa presente en el receptor GABAA con el
siguiente orden: alfa3>alfa1/alfa5, se investigó un posible cambio
en la composición de subunidades del receptor. Ensayos de PCR
cuantitativa en tiempo real demostraron que el tratamiento con
diacepam de 14 días, pero no el de 7 días, produjo un aumento en
los niveles de ARN mensajero de la subunidad alfa1. Experimentos
de inmunoprecipitación seguidos por ensayos de western blot
indicaron que el tratamiento crónico de 14 días resultó en un
aumento en el porcentaje de receptores conteniendo dicha
subunidad lo cual resultaría en receptores con un menor grado de
acoplamiento entre los sitios de unión de GABA y
benzodiacepinas.