Efecto de la administración prolongada de benzodiacepinas sobre la estructura y función del receptor GABAA

FERRERI, M. C.; GUTIÉRREZ, M. L.; GRAVIELLE, M. C.

Mar del Plata

Congreso; XLII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental; 2010

SAIC, SAFIS, SAFE

La administración crónica de benzodiazepinas induce tolerancia a la mayoría de sus efectos farmacológicos y está acompañada por cambios en la estructura y/o función del receptor GABAA, sin embargo, el mecanismo molecular no se conoce aún. Por otro lado, ha sido demostrado que la exposición prolongada de cultivos neuronales primarios a benzodiazepinas induce una reducción en la interacción alostérica entre los sitios de unión de GABA y benzodiazepinas, un fenómeno llamado desacoplamiento, sin cambios en el número de receptores. La relación entre la tolerancia y el desacoplamiento no ha sido establecida. El objetivo del presente trabajo fue investigar las bases moleculares de la tolerancia inducida por la aplicación crónica in vivo de diazepam, una benzodiazepina clásica. A tal fin, ratas macho fueron tratadas con una inyección diaria subcutánea de diazepam (15 mg/kg) durante 7 días de acuerdo a un protocolo descripto previamente para inducir tolerancia. El grado de acoplamiento entre los sitios de unión de GABA y benzodiazepinas se llevó a cabo mediante experimentos de unión específica de [3H]flunitrazepam en homogenatos de membrana de corteza cerebral y fue estimado como la potenciación de la unión del radioligando por GABA. Los resultados indican que el tratamiento indujo un desacoplamiento entre los sitios de unión de GABA y benzodiazepinas del 60 %. Numerosas evidencias demuestran que la función del receptor GABAA es regulada por su estado de fosforilación. Resultados obtenidos a partir de experimentos de inmunoprecipitación seguidos por ensayos de western blot indicarían que el desacoplamiento no está acompañado por un cambio en el grado de fosforilación de las subunidades del receptor. En conclusión, los resultados demuestran que el tratamiento prolongado con benzodiazepinas induce un desacoplamiento entre los sitios de unión de GABA y benzodiazepinas y este proceso regulatorio podría estar relacionado con el desarrollo de tolerancia.