Cambios en el estado de fosforilación del receptor GABAA inducidos por una breve exposición de neuronas corticales a GABA

GUTIÉRREZ, M. L.; FERRERI, M. C.; GRAVIELLE, M. C.

Mar del Plata

Congreso; XLII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental; 2010

SAIC, SAFIS, SAFE

Numerosas evidencias indican que la activación continua del receptor GABAA en diferentes situaciones fisiológicas y patológicas produce cambios en su estructura y/o función. Experimentos realizados en cultivos primarios de corteza cerebral de rata mostraron que una exposición crónica (48 hs) a GABA induce una reducción en el número de receptores y una disminución de la interacción entre los sitios de unión a GABA y a benzodiazepinas, fenómeno llamado desacoplamiento. Sin embargo, una exposición breve a GABA (t1/2=3 min), induce desacoplamiento horas más tarde (t1/2=12 hs) pero no produce modificación en el número de receptores. Este paradigma nos permitió estudiar el mecanismo de desacoplamiento en forma independiente al mecanismo de regulación del número de receptores. En estudios previos, utilizando el modelo antes mencionado, encontramos una disminución en los niveles de ARNm y proteína de ciertas subunidades del receptor, y en la proporción de receptores conteniendo la subunidad α3. Por otro lado demostramos que inhibidores de proteínas quinasas PKA y PKC previenen el desacoplamiento inducido por exposiciones breves de los cultivos neuronales a GABA. Dado que la fosforilación del receptor GABAA regula su función y su tráfico intracelular, el objetivo del presente trabajo fue estudiar posibles cambios en el estado de fosforilación de residuos serina presentes en las subunidades β2 y γ2, que se conoce son susceptibles a ser fosforiladas. La exposición a GABA produjo un aumento del 27.8 ± 5.3 % (p≤0.05) en el grado de fosforilación de residuos serina de la subunidad γ2 pero no se encontraron cambios significativos en el grado de fosforilación en la subunidad β2. Estos resultados sugieren que la activación de las vías de fosforilación de las proteínas quinasas PKA y PKC forman parte del mecanismo de desacoplamiento, probablemente a través de la fosforilación de ciertas subunidades del receptor.