SÍNTESIS Y EVALUACIÓN BIOLÓGICA DE NUEVOS DERIVADOS DE ADAMANTANO ACTUANDO COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES NMDA

BARRERA GUISASOLA, E; GARIBOTTO, F; BALDONI, H; MASMAN, M; COBO, J; RODRIGUEZ, AM; ENRIZ, RD

Mar del Plata

Congreso; XXIX Congreso Argentino de Química; 2012

AQA

Los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) son receptores ionotrópicos que se expresan ampliamente en el sistema nervioso central, cumpliendo un rol fundamental en la transmisión sinaptica excitatoria1,2. Estos poseen una estrecha relación con numerosas condiciones patofisiológicas, que incluyen a distintas enfermedades neurodegenerativas y desórdenes psiquiátricos, es por eso que consideramos a estos receptores como “targets” de gran interés terapéutico3,4. Uno de los principales factores causales de este tipo de enfermedades, en donde podemos incluir a la Enfermedad de Alzheimer (EA), es la excitotoxicidad glutamaérgica generada por la sobreactivación de los receptores NMDA. Esta estimulación excesiva permite el ingreso de grandes concentraciones de Ca2+ a través del canal iónico asociado al receptor, provocando daño y muerte neuronal5. Uno de los compuestos que actualmente se utiliza para el tratamiento de la EA es memantina (1-amino-3,5-dimetiladamantano) un derivado de adamantano cuyo mecanismo de acción es el antagonismo por los receptores NMDA, inhibiendo la excitotoxicidad de Ca2+ mediante el bloqueo al canal iónico asociado a dicho receptor6. Recientemente hemos reportado una serie de nitrosopirimidinas con actividad antifúngica7, la cual incluye dos compuestos que son derivados de adamantano. Teniendo en cuenta la similitud estructural que estos compuestos comparten con memantina, consideramos interesante evaluar si dichos compuestos poseen efecto neuroprotectivo. Además, sintetizamos tres nuevos derivados de adamantano para también estudiar su potencial actividad protectiva frente a la excitotoxicidad glutamaérgica (Figura 1). Teniendo en cuenta que el compuesto AM2 presentó la mayor actividad neuroprotectiva y con el fin de obtener una descripción estructural más precisa, determinamos experimentalmente su estructura molecular por difracción de rayos X. A su vez realizamos cálculos computacionales cuyos resultados fueron comparados con la información experimental de la estructura cristalográfica.