UN ESTUDIO COMPARATIVO DE LA FLEXIBILIDAD CONFORMACIONAL DE 2-FENILETANAMINA, 3-FENILPROPANAMINA Y 4-FENILBUTAN-1-AMINA EN FASE GASEOSA, EN SOLUCIÓN ACUOSA E INTERACCIONANDO CON TRIPSINA

BONETTO, GASTON; BRAECKMAN, CARLOS; GARIBOTTO, FRANCISCO; ANDUJAR, SEBASTIAN; SUVIRE, FERNANDO; ENRIZ, RICARDO

Cordoba

Congreso; XVII Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Orgánica; 2011

Introducción: Una pregunta que ha intrigado a generaciones de químicos es: ¿Cuál conformación de una molécula pequeña (ligando) es la responsable de la actividad biológica? Esta pregunta es importante para algunos para entender la biología del problema y para otros porque su respuesta puede dar lugar a drogas más potentes y más seguras. En realidad, las propiedades conformacionales de una droga se nos presentan como un problema de cuatro aristas que corresponde a las cuatro situaciones en las cuales ellas son estudiadas, que son: la molécula aislada (fase gaseosa), la molécula en el cristal, la molécula en solución y la molécula en el receptor. En general se dispone de la información sobre el comportamiento conformacional de un ligando en las tres primeras situaciones (o sino es relativamente fácil obtenerla), pero resulta mucho más complejo determinar cuáles son las conformaciones posibles de un ligando en su sitio de acción. Objetivos: El principal objetivo de este trabajo es estudiar el comportamiento conformacional de 2-Feniletanamina, 3-Fenilpropanamina y 4-Fenilbutil-1-amina en las tres situaciones y hacer un análisis comparativo sobre la flexibilidad molecular en las distintas situaciones. Métodos de Cálculo: El estudio conformacional de las moléculas aisladas se realizó mediante cálculos combinados RHF/3-21G (para calcular las curvas y superficies de energía potencial) y B3LYP/6-31G(d,p) para las optimizaciones geométricas de los confórmeros. El estudio de las moléculas en solución se realizó en forma explícita (supermolécula), mientras que el estudio conformacional de las moléculas interaccionando con la tripsina se realizó mediante cálculos combinados semiempíricos y DFT diseñando sistemas modelos reducidos de sitio activo tomado del PDB (códigos 1tnj, 1tnk y 1tni). Resultados y Discusión: Tal como era esperable, el estudio conformacional de 2- Feniletanamina en fase gaseosa mostró 3 confórmeros con un comportamiento similar al reportado para dopamina1. Los otros dos compuestos mostraron una alta flexibilidad molecular presentando 9 y 12 confórmeros, respectivamente. El estudio en solución acuosa mostro que estos compuestos ven un poco reducida la flexibilidad conformacional en medio acuoso aunque las preferencias conformacionales se mantienen. A diferencia de estos resultados, cuando se los estudia en el sitio activo de tripsina estos compuestos no solo ven significativamente restringida su flexibilidad molecular, sino que también se observa un comportamiento conformacional diferente como consecuencia de las interacciones (mayormente hidrofóbicas con excepción del puente salino para el anclaje de la molécula) con los aminoácidos localizados en el bolsillo hidrofóbico del sitio activo de tripsina.