Diseño, síntesis y caracterización de copolímeros biodegradables anfifílicos de poli(epsilon-caprolactona)-poli(etilenglicol) para la optimización de los aspectos de solubilidad de rifampicina mediante su encapsulación en micelas poliméricas

MORETTON A.; GLISONI R.J.; CHIAPPETTA D.A.; SOSNIK A.

Buenos Aires

Jornada; XII Congreso Argentino de Farmacia y Bioquímica Industrial y X Jornadas de Farmacia y Bioquímica Industrial.; 2009

Asociación Argentina de Farmacia y Bioquímica Industrial

INTRODUCCIÓN. La tuberculosis es una enfermedad altamente contagiosa que continúa causando la muerte de jóvenes y adultos en todo el mundo. La Rifampicina (RIF) es uno de los antibióticos de primera línea utilizados en su tratamiento. La misma presenta baja solubilidad acuosa (2,5 mg/ml) y es inestable tanto en medio ácido como en medio básico. Mediante la incorporación de RIF en micelas poliméricas se busca mejorar su solubilidad acuosa a fin de incrementar su absorción y biodisponibilidad. Ensayos preliminares de encapsulación utilizando como materiales formadores de micelas poliméricas copolímeros segmentados de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) mostraron baja capacidad de encapsulación, probablemente debido al alto volumen molecular de la RIF (PM: 822,95). Nuestra hipótesis de trabajo es que micelas poliméricas con una estructura de tipo flower-like que presentan un tamaño de núcleo micelar generalmente mayor permitirán mejorar los aspectos de encapsulación del fármaco. Por ello se diseñaron y sintetizaron nuevos copolímeros anfifílicos biodegradables del tipo poli(epsilon-caprolactona)-poli(etilenglicol)-poli(epsilon-caprolactona) (PCL-PEG-PCL) de diferentes pesos moleculares y variados balances hidrofílico/lipofílico por radiación microondas. MATERIALES Y MÉTODOS. Polietilenglicol (6000/10000/20000) (PEG), epsilon-caprolactona 99% (Aldrich), Tin(II) 2-etilhexanoato 95% (Sigma) y Rifampicina 98,2% (Parafarm). La síntesis polimérica se realizó mediante reacciones de apertura de anillo de caprolactona en presencia de PEG asistida por radiaciones microondas. La concentración micelar crítica (CMC) de cada polímero se determinó a 18 ºC mediante tensión superficial utilizando el tensiómetro de DU NOÜY. RIF y polímero fueron solubilizados en un mínimo volumen de acetona para luego ser incorporados mediante goteo sobre la fase acuosa y mantenidos en agitación a temperatura ambiente hasta evaporación del solvente orgánico, con la posterior formación de las micelas poliméricas. Luego, se determinó la concentración de RIF mediante espectrofotometría UV a 340 nm utilizando como solvente de calibración dimetilformamida. RESULTADOS. La implementación de radiación microondas para sintetizar estos polímeros permitió llevar a cabo las reacciones en tiempos sustancialmente más cortos (15 minutos), así como también la menor generación de productos secundarios. Debido a la cristalización del componente del núcleo micelar (PCL), los polímeros presentan una baja solubilidad relativa en agua (~1%) y las micelas formadas muestran tendencia a la aglomeración y precipitación. Por ello, se estudio la solubilidad intrínseca del polímero en agua y se aumentó gradualmente la relación PEG/PCL para incrementar la estabilidad física de los agregados. Se han obtenido solubilidades cercanas al 10%. Asimismo, se comenzó el estudio de la solubilidad de RIF en sistemas micelares de copolímeros con PEG10000 como bloque central. Resultados preliminares con soluciones de polímero al 6% han demostrado aumentos de solubilidad de hasta 5 veces (11,5 mg/ml). No se ha observado un efecto marcado del PM de los bloques hidrofóbicos en la solubilización del fármaco. CONCLUSIONES. Los resultados preliminares muestran que: Se logró sintetizar una serie de copolímeros anfifílicos tribloque (PCL-PEG-PCL) con diferente balance hidrofílico/lipofílico, los cuales muestran valores de solubilidad relativa acuosa cercana al 10%. Soluciones acuosas de polímero al 6% permitieron incrementar la solubilidad aparente en agua de la RIF hasta 5 veces.