Desarrollo de una formulación de midazolam para ser administrada por vía intranasal: evaluación de niveles plasmáticos y efecto en un modelo de epilepsia en ratas

KRAVETZ M.C.; KRIEBAUM M.; PACHA M.S.; LAGGER I.; ESCALIER J.P.; OTAMENDI E.; LAZAROWSKI A.; BUONTEMPO F.; BERNABEU E.; MORETTON M.A.; CHIAPPETTA D.A.; MARTINEZ O.; BRAMUGLIA G.F.

Mar del Plata

Congreso; LIX Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC 2014); 2014

Introducción: La administración de Midazolam (MDZ) intranasal (IN) sería una alternativa rápida y eficaz para el tratamiento de pacientes en crisis convulsivas pero esta formulación no está disponible en Argentina. El desarrollo de una formulación líquida para la administración por vía IN que presente una alta biodisponibilidad permitiría alcanzar niveles potencialmente terapéuticos. Objetivo: Evaluar los niveles plasmáticos y la respuesta electroencefalógrafica (EEG) de MDZ luego de la administración intranasal de una formulación líquida en ratas. Métodos: Se utilizaron ratas Sprague Dowley machos que recibieron una dosis de 2,5 mg/Kg de una formulación MDZ 5% p/v por vía IN mediante una sonda abbocath 24G. La farmacocinética de MDZ se estudió en muestras de sangre a los 5 minutos, 15, 30 y 90 minutos después de la administración. En otro grupo se indujo un modelo de epilepsia de lóbulo frontal con pilocarpina (400mg/kg intraperitoneal). Se registraron las variaciones de patrones de ondas por medio de electroencefalograma (EEG). Se obtuvieron muestras de sangre inmediatamente después de observar variaciones en el EEG posterior a la administración de MDZ. Los niveles plasmáticos de MDZ se cuantificaron utilizando una técnica de HPLC. Resultados: La concentración media de MDZ 5 minutos después de la administración IN fue de 16,4 µg/ml (SD: 7,1 µg/ml). Niveles cuantificables de MDZ se encontraron a los 90 min (0,30±0,024 µg/mL). MDZ IN produjo una disminución en la actividad epileptiforme en el EEG que se asoció con una concentración de 24,9±1,6 µg/mL. Conclusión: Los niveles de MDZ cuantificados son comparables con los observados en trabajos previos luego de la administración intravenosa en ratas. La dosis utilizada (2,5mg/Kg) demostró ser efectiva en disminuir la actividad eléctrica tipo Status Epiléptico en el modelo experimental. Los resultados sugieren que la administración IN de MDZ permitiría una rápida absorción del mismo y de fácil acceso en crisis convulsivas.