Desarrollo de una formulación novedosa a base de vesículas poliméricas (polimersomas) para la administración oral de rifampicina en la terapia antituberculosa de corto plazo

MORETTON M.A.; CHIAPPETTA D.A.

Buenos Aires

Congreso; ETIF 2014 - 8º CONGRESO Y EXPOSICIÓN PARA LA CIENCIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA, BIOTECNOLÓGICA Y VETERINARIA; 2014

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, en la actualidad, la tuberculosis es la segunda causa de muerte por enfermedad infecciosa luego del síndrome de inmunodeficiencia adquirida [1]. El tratamiento de corto plazo (6 meses) incluye la diaria co-administración oral de los siguientes fármacos de primera línea: rifampicina (RIF), isoniazida (INH), pirazinamida (PIR) y etambutol. La rifampicina es uno de los fármacos más efectivos y el único, dentro de los de primera línea, que presenta baja solubilidad en medio acuoso y baja permeación a través de membranas biológicas, lo cual lleva a una disminución de su biodisponibilidad oral. Asimismo otra de sus limitantes es su baja estabilidad química en el medio ácido estomacal, la cual se ve incrementada en presencia de isoniazida [2]. Sin embargo, existen numerosas especialidades medicinales que combinan en ?dosis fijas? RIF/INH/PIR sin tener en cuenta la pérdida de biodisponibilidad de RIF. En la búsqueda de una mejora de las propiedades biofarmacéuticas de rifampicina, la encapsulación dentro de vesículas poliméricas formadas por copolímeros en bloque de i) metoxi-poli(etilenglicol)-poli(ε-caprolactona) (dibloque) y ii) poli(ε-caprolactona)-poli(etilenglicol)-poli(ε-caprolactona) (tribloque) se presenta como una alternativa nanotecnológica novedosa. Inicialmente se sintetizaron copolímeros de diferente peso molecular promedio y balance hidrofílico/hidrofóbico mediante una reacción de polimerización por apertura de anillo del monómero de ε-caprolactona. Los derivados fueron caracterizados mediante 1HRMN y DSC. La capacidad de solubilización de los copolímeros en agua fue investigada mediante gravimetría. Luego se obtuvieron polimersomas con y sin RIF mediante un método de difusión de solvente orgánico utilizando acetona. El tamaño de los agregados obtenidos fue caracterizado mediante dispersión de la luz láser (DLS) a tiempo 0 y durante 14 días en medio acuoso almacenados a 25 °C. El título de RIF en las dispersiones fue determinado mediante UV/Visible a 25 °C empleando dimetilformamida como solvente (482 nm). Finalmente la liberación de RIF desde los polimersomas fue investigada utilizando el método de membrana de diálisis en medio búfer fosfato pH 6,8 a 37 °C con leve agitación magnética (100 RPM). A diferentes tiempos la concentración acumulada de RIF fue determinada mediante UV/Visible a 482 nm. Se sintetizaron 5 derivados cuyos pesos moleculares promedio se encontraron entre 12,2 y 30,1 KDa. Las vesículas poliméricas sin RIF demostraron valores de diámetro hidrodinámico entre 66,3 y 92,8 nm; mientras que luego de la encapsulación del fármaco, los valores de tamaños se ubicaron entre 64,1 y 90,7 nm, empleando una concentración de copolímero del 1% p/v. El tamaño de los polimersomas en medio acuso demostró un leve incremento a lo largo de 14 días a 25 °C. La concentración de RIF en medio acuoso fue de 4 mg/mL. Los ensayos de liberación de RIF in vitro en medio símil gastrointestinal demostraron una liberación acumulada del fármaco de ~50% al cabo de 6 horas. Estudios futuros se centrarán en la evaluación de la biodisponibilidad oral de la RIF en animales pequeños luego de su inclusión en los polimersomas y en su administración conjunta con INH y PIR en dosis fijas. [1] http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/en/ (ultimo acceso Sep. 2014) [2] Moretton M.A. y col. Colloids Surf B Biointerfaces 79 (2010) 467.