Crio/lioprotección de micelas poliméricas de “tipo flor” a base de copolímeros de poli(ε-caprolactona)-poli(etilenglicol)-poli(ε-caprolactona) cargadas con rifampicina para su estabilización física en una nano-formulación pediátrica líquida

MORETTON M.A.; CHIAPPETTA D.A.; SOSNIK A.

Buenos Aires

Congreso; ETIF 2012 7º Congreso y Exposición para la producción Farmacéutica, Biotecnológica y Veterinaria.; 2012

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, en la actualidad, la tuberculosis es la segunda causa de muerte por enfermedad infecciosa luego del síndrome de inmunodeficiencia adquirida. La rifampicina es uno de los fármacos de primera línea más efectivos utilizados en la terapéutica de la enfermedad. En la búsqueda de una mejora de las propiedades biofarmacéuticas de rifampicina, la encapsulación dentro de micelas poliméricas de “tipo flor” a base de copolímeros de poli(ε-caprolactona)-poli(etilenglicol)-poli(ε-caprolactona) permitió mejorar su solubilidad acuosa, así como también estabilizarlo químicamente en medio ácido símil-gástrico y en presencia de otros fármacos antituberculosos como la isoniazida [1,2]. Sin embargo, las micelas cargadas con rifampicina demostraron baja estabilidad física en agua la cual se manifiesta con el aumento gradual del tamaño de los sistemas nanoscópicos debido a la agregación micelar secundaria que resulta en la precipitación del sistema. Por ello, resulta indispensable estabilizar físicamente los sistemas mediante su secado. De esta forma, en el presente trabajo, se desarrolló y caracterizó un protocolo de crio/lioprotección que permitió la liofilización y fácil resuspensión de los sistemas cargados con rifampicina [3]. Inicialmente, se estudió la capacidad crioprotectora de diferentes crioprotectores como mono y disacáridos, polietilenglicol de peso molecular 3500, 6000 y 10000 g/mol e hidroxipropil-β-ciclodextrina mediante ensayos de congelamiento/descongelamiento de las micelas poliméricas en concentración entre 1% y 6 %p/v. Las temperaturas de congelamiento utilizadas fueron -20, -80 y -196 °C. Los crioprotectores fueron ensayados en diferentes concentraciones, en forma individual o combinados a fin de verificar efectos sinérgicos de protección. Aquellos excipientes que demostraron buena capacidad crioprotectora fueron utilizados para llevar a cabo el proceso completo de congelamiento y liofilización. Los resultados demostraron que de todos los agentes estudiados, hidroxipropil-β-ciclodextrina (utilizando congelamiento a -80 y -196 °C) fue el más efectivo, permitiendo la obtención de un producto liofilizado de fácil redispersión en agua por agitación manual y con incremento mínimo del tamaño micelar y la polidispersión. El porcentaje de humedad residual fue determinado mediante el método de Karl Fisher y no superó el 3%. La morfología esférica de las micelas liofilizadas fue visualizada por microscopía electrónica de barrido y de fuerza atómica. La concentración de droga se mantuvo constante luego de la redispersión del sistema. Los liofilizados demostraron adecuada estabilidad física y química al cabo de un mes almacenados a -20 y 25 °C.