SINTESIS DE NUEVOS INHIBIDORES NO NUCLEOSÍDICOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA DEL VIH-1: 4,6-DIARILPIRIMIDINAS Y DIARILBENCENOS

RIBONE, S.R., BUDEN, E., DEHAEN, W., PIERINI, A., BRIÑÓN, M.C.

Carlos Paz

Simposio; XVIII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2011

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

La terapia actual para combatir el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) es la combinación tres o más fármacos, constituyendo lo que se denomina ?terapia antirretroviral de alta actividad? (HAART, por sus siglas en inglés). Los Inhibidores No Nucleosídicos de la Transcriptasa Reversa (INNTR) integran esta HAART, debido a su actividad, especificidad y baja toxicidad.1 Desde finales de la década del 90, se han sintetizado un gran número de INNTR, estructuralmente muy diversos, de los cuáles la familia de diarilpirimidinas (DAPY), es una de las más prometedoras,2si bien no presentan una interacción fármaco-receptor optimizada. Considerando efectos colaterales indeseados y generación de resistencia por el VIH, nuestro grupo de trabajo realizó un diseño teórico racional, utilizando diferentes procedimientos computacionales, tomando como prototipos diversos INNTR entre los que se encontraban las DAPY. Sobre esta base, el objetivo de este trabajo es sintetizar nuevos INNTR optimizados mediante cálculos, siguiendo la pautas estructurales planteadas, donde se mantuvo la estructura general de tres anillos unidos por enlaces rotables, modificando la estructura del anillo central. Se analizó la mejor vía de síntesis, concluyendo que el procedimiento más adecuado era realizar un primer paso basado en una sustitución nucleofílica aromática (SNAr), empleando como sustratos distintos anillos dihalogenados (benceno o pirimidina) y fenoles sustituidos (2,4,6-trimetilfenol y 2,6-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo). En una segunda etapa se realizó una reacción de Buchwald-Hartwig (B-H) (utilizando Pd como catalizador) entre el producto del primer paso y diferentes anilinas sustituidas (2,4,6-trimetilanilina y 4-aminobenzonitrilo). Fue así que se obtuvieron 6 nuevos INNTR generando dos familias diferentes, dependiendo de su anillo central: diarilbencenos (DABE) y 4,6-diarilpirimidinas (4,6-DAPY). Por último, se evaluó la actividad biológica de los nuevos derivados frente a células infectadas con VIH-1, observándose que 4 de los 6 análogos posee alto efecto inhibitorio (EC50), baja toxicidad (CC50) y un alto índice de selectividad, lo cual los convierte en compuestos muy promisorios. De esta manera, se demuestra que los estudios de diseño teórico para nuevas entidades químicas con actividad biológica, es un paso preliminar indispensable para obtener análogos con actividad prometedora frente a agentes patológicos.