Neurogénesis hipocampal disminuida en ratones diabéticos por estreptozotocina (STZ): reversión por administración del antidepresivo fluoxetina y por bloqueo del receptor para glucocorticoides (RU 486).

BEAUQUIS J; SARAVIA F; ROIG P; HOMO-DELARCHE F; DE NICOLA AF

Villa Giardino, Córdoba, Argentina

Taller; VII Taller Argentino de Neurociencias; 2005

La diabetes inducida por STZ es un modelo válido para el estudio de la diabetes insulino-dependiente (tipo 1), una de las enfermedades metabólicas de mayor incidencia en la población mundial. Nuestro laboratorio describió numerosas alteraciones en el cerebro de ratones diabéticos, tanto en el modelo mencionado como en otros espontáneos, incluyendo significativos cambios hipotalámicos e hipocampales que asemejan a esta patología con el envejecimiento, en consonancia con reportes clínicos que asocian a la diabetes con cambios cognitivos, mayor riesgo de padecer accidentes cerebro-vasculares y depresión, entre otros. Recientemente publicamos que la neurogénesis (NG) hipocampal, evento plástico ligado a ciertos tipos de aprendizaje, se encontraba fuertemente disminuida en los animales diabéticos. El primer objetivo de este trabajo fue estudiar la posible reversión de este fenómeno con el antidepresivo fluoxetina (FXT, 10 mg/kg/día, ip), inhibidor de la recaptación de serotonina. El tratamiento por 10 días logró recuperar los niveles de células proliferantes en el giro dentado (GD) medidos por incorporación de bromodesoxiuridina (1 única inyección 80 mg/kg, ip) (células BrdU+ en GD; control, CTL 231.3±50.3; CTL FXT 173.8±19; diabético, STZ 114±13 p<0.05 vs CTL; STZ FXT 220±13.2 p<0.001 vs STZ). El posterior estudio de la diferenciación de las nuevas células determinó que la fluoxetina influye en los diabéticos aumentando la proporción de células con fenotipo neuronal en detrimento del fenotipo glial (GFAP+), que disminuye ligeramente (células beta-III-tubulin+/BrdU+ en GD; CTL 0.6998±0.01; CTL FXT 0.6987±0.02; STZ 0.5579±0.01 p<0.005 vs CTL; STZ FXT 0.6936±0.04 p<0.05 vs STZ), cuantificado mediante el análisis de marcadores específicos con microscopía confocal. Los glucocorticoides circulantes se cuentan entre los moduladores negativos de la NG. La medición de los valores plasmáticos de corticosterona determinados por RIA resultó muy elevada en los animales diabéticos, convirtiendo a ésta en un potencial candidato responsable de la inhibición de la NG en este modelo. En función de esto, el segundo objetivo de este trabajo fue estudiar si la administración de un antagonista para el receptor de glucocorticoides podía tener un efecto sobre la proliferación en el giro dentado. Los ratones diabéticos y sus controles se trataron con RU486 (mifepristone) (6 mg/ratón) o con vehículo durante 10 días y luego se estudió la proliferación celular tanto por incorporación de BrdU como por inmunocitoquímica para el marcador Ki67. Ambos resultados indicaron claramente una recuperación del número de células en división en el hipocampo (células Ki67+ en GD, CTL 2889.0±289.7; CTL RU 2591.0±171.1; STZ 1472.0±195.0 p<0.01 vs. CTL; STZ RU 2550.0±303.0 p<0.05 vs. STZ). En la literatura se sugieren numerosos factores que regularían negativamente la NG en el giro dentado; los resultados obtenidos en este modelo postulan a los glucocorticoides y a su receptor como protagonistas esenciales inhibiendo la proliferación neuronal en el hipocampo. La fluoxetina en la diabetes experimental parece no solo estar involucrada en la recuperación de la capacidad proliferativa del GD sino también en la diferenciación de las nuevas células que adoptarían mayoritariamente un fenotipo neuronal.