Evolución de la pérdida de conectividad neuronal y estudio de marcadores epigenéticos en estructuras cerebrales en el ratón PDAPP-J20, modelo de la enfermedad de Alzheimer.

VINUESA A; BEAUQUIS J; SONZOGNI S; POMILIO C; PAVÍA P; CANEPA E; SARAVIA F

Mar del Plata

Congreso; Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2012

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

La enfermedad de Alzheimer (AD) es una de las enfermedades neurodegenerativas más frecuentes y constituye la principal causa de demencia. Los cambios cerebrales que ocurren son progresivos y afectan a los diferentes componentes del SNC aunque aún no hay consenso sobre la secuencia de eventos asociados a la vulnerabilidad neuronal y sináptica presente en esta enfermedad. En este trabajo nos propusimos estudiar la evolución temporal de los cambios neuronales en estructuras cerebrales en un modelo animal de la AD en consonancia con potenciales modificaciones epigenéticas. Estudiamos ratones PDAPP-J20 transgénicos (Tg) para la APP humana conteniendo las mutaciones Swe e Ind (presentes en la AD familiar) y sus hermanos no transgénicos (NTg) de diferentes edades (entre los 5 y los 20 meses (m) de edad). Ya a los 8m, la conectividad sináptica de las neuronas piramidales de CA1 hipocampales, evaluada mediante densidad de espinas dendríticas por impregnación argéntica de Golgi, se encuentra disminuida en el Tg respecto al NTg (P menor a 0.001). Este cambio se acompaña de una menor densidad óptica de la marca de sinaptofisina en el área de CA3 (P menor a 0.01), detectada por inmunohistoquímica en cortes de vibrátomo conteniendo hipocampo. Adicionalmente se evaluaron los niveles de HP1g y H3 diacetilada, marcadores del estado de la cromatina y de la expresión génica global, por WB de homogenatos de distintas estructuras cerebrales. En los Tg de 20m se hallaron niveles aumentados de HP1g en la corteza e hipocampo y bajos de H3 diacetilada en corteza, sugiriendo senescencia y retracción de la actividad transcripcional. Concluimos que los cambios que ocurren en distintas regiones cerebrales en este modelo transgénico presentan dinámicas temporales diferentes. El estudio en profundidad de estos cambios permitirá conocer la evolución e interrelación que existe entre las alteraciones cerebrales, necesarias para identificar potenciales blancos terapéuticos.