Las vías de PD-1 y 4-1BB regulan las poblaciones Th17 y Th1 durante la infección por Mycobacterium tuberculosis

JURADO JAVIER O; ALVAREZ IVANA B; FERNÁNDEZ DO PORTO DARIO A.; ASPERA ROMINA H; ABAD SANTIAGO; MUSELLA ROSA M; ABBATE EDUARDO; PASQUINELLI VIRGINIA; GARCÍA VERÓNICA E

Mar del Plata

Congreso; LVII Reunión Anual de la SAI; 2009

Sociedad Argentina de Inmunología (SAI), Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

La inmunidad Th1 es crítica para prevenir la tuberculosis pero se desconoce por qué no es suficiente para erradicar al patógeno. La vía Th1 se encuentra intrínsecamente relacionada a la Th17 por lo cual es necesario investigar la participación de ambos linajes durante la infección por Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Al estimular células mononucleares de sangre periférica de pacientes con tuberculosis (TB) con un sonicado de Mtb observamos inducción de IL-17 (Medio: 36±13pg/ml; Mtb: 610±79pg/ml) e incremento del % de linfocitos T (LT)CD4+IL-17+ (Medio: %2±0.4; Mtb: %17±3). El agregado de IFNg exógeno no modificó el % de LTCD4+IL-17+, pero sí disminuyó la producción de IL-17 (Mtb+rIFNg: 201±54pg/ml) y la intensidad de fluorescencia media (IFM) en LTCD4+IL-17+. Sorpresivamente al bloquear el IFN-g la producción de IL-17 (Mtb+aIFNg: 350±70pg/ml), el % de LTCD4+IL-17+ (Mtb+aIFNg: %8±2) y la IFM disminuyeron significativamente, sugiriendo que el desarrollo de LTh17 requeriría de la población Th1. Seguidamente estudiamos la expresión/función de PD-1 y 4-1BB, coestimuladores que podrían modular el microambiente de citoquinas en TB. Más del 90% de LTCD4+IL-17+ expresaron PD-1 y 4-1BB luego de estimulación con Mtb. Asimismo, del total de los LTCD4+PD-1+ el 20% fueron IL-17+, el 40% IFNg+ y < 5% IL-17+IFNg+. Así, el 65% de LTCD4+PD-1+ expresaron IL-17 y/o IFNg. Observamos resultados similares sobre la población LTCD4+4-1BB+. Interesantemente, al bloquear la vía de PD-1 se incrementó significativamente la IL-17, mientras que observamos el efecto inverso al bloquear 4-1BB (Mtb: 420±56pg/ml; Mtb+PD-1+PDLs: 822±186pg/ml; Mtb+4-1BB: 306±47pg/ml). Estos resultados sugerirían un rol inhibitorio de la vía de PD-1 y estimulatorio de 4-1BB sobre la producción de IL-17. Previamente observamos el mismo efecto sobre la producción de IFNg. En conjunto demostramos que en TB, las poblaciones Th1 y Th17 coexisten, se regulan entre sí y son moduladas por las mismas vías de coestimulación.