Dendrímeros PAMAM como potenciales vehículos moleculares de triazinas con actividad antitumoral

N. DIB, L. FERNÁNDEZ, L. OTERO, H. CERECETTO, M. GONZÁLEZ, MARISA SANTO.

Córdoba

Congreso; XVII Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica-; 2011

Asociación Argentina de Investigación Fisicoquímica

Introducción. En el presente trabajo se investigan derivados 1,2,4-triazina N-óxido que presentaron actividad antitumoral en ensayos realizados in vitro. Estos compuestos, que actúan como potenciales agentes citotóxicos selectivos en condiciones de hipoxia, son profármacos bioreducibles, que resultan inactivos per se y que se reducen química o enzimáticamente in vivo generando un compuesto activo. La mayor actividad se observa en derivados lipofílicos con alta capacidad de reducirse, sin embargo, su baja solubilidad en agua constituye una desventaja para su uso in vivo ya que afecta su biodisponibilidad reduciendo su efectividad. La incorporación de compuestos activos en sistemas dendriméricos aumentaría su solubilidad en medio fisiológico, reduciría la concentración sistémica de droga y facilitaría su acumulación preferentemente en el sitio tumoral.Objetivo. Aumentar la solubilidad de derivados 1,2,4-triazina N-óxido con actividadantitumoral mediante la asociación a dendrímeros de poliamidoamina (PAMAM) condiferentes propiedades superficiales.Resultados. Se realizó el estudio de derivados de triazina en una serie de solventesde variada polaridad y capacidad dadora y aceptora de puente hidrógeno. Se analizaron particularmente solventes que mimetizan los diferentes microentornos presentes en los sistemas dendriméricos. Se observó dependencia de la posición del máximo de absorción con la polaridad y la acidez del solvente indicando que la droga es capaz de interactuar en forma dipolar con el dendrímero y de establecer interacciones puente hidrógeno. También se calcularon descriptores de las propiedades fisicoquímicas de los compuestos activos (log Po/w, volumen molar, área superficial, momento dipolar, densidades de carga local, etc.) utilizando el método semiempírico AM1. Estos descriptores permitieron localizar los sitios capaces de participar en interacciones puente hidrógeno y determinar el volumen molecular del huésped, esto permite evaluar si es posible su incorporación en las nanocavidades lipofílicas del dendrímero.Asimismo se estudió la asociación de los diferentes sistemastriazina?PAMAM utilizando dendrímeros con grupos amino terminales (PAMAM-32-NH2) y dendrímeros con grupos carboxilato terminales (PAMAM-32-COONa) y(PAMAM-128-COONa). En todos los casos se observó aumento de solubilidad de lastriazinas estudiadas resultando más significativa para (PAMAM-32-COONa). El gradode asociación huésped-dendrímero depende de la polaridad de los grupos superficiales y de la accesibilidad de las cavidades interiores de los diferentes dendrímeros. Conclusiones. Los resultados obtenidos, indican que el carácter lipofílico de los derivados de triazina favorece su incorporación en los microentrornos lipofílicos definidos por el sistema dendrimérico. También se observó que la interacción puente hidrógeno entre el compuesto antitumoral y el dendrímero estabiliza la asociación, lo que permitiría la potencial liberación controlada mediante cambios en el pH del medio.