Solubilización de compuestos antitumorales en dendrímeros PAMAM de generación intermedia

N. DIB, B. SUAREZ, L. FERNANDEZ, H. CERECETTO, M. GONZÁLEZ, L. OTERO, M SANTO

Lanús, BsAs

Congreso; XXVIII Congreso Argentino de Química y 4to. ... Workshop de Química Medicinal; 2010

Asociación Química Argentina

Los tumores sólidos se caracterizan por la formación de una masa celular con insuficiente neovascularización, esto favorece el desarrollo de poblaciones celulares hipóxicas ubicadas en zonas distantes de los vasos sanguíneos. La investigación de este tipo de procesos permitió el desarrollo de un grupo especial de agentes citotóxicos selectivos en condiciones de hipoxia. Estos compuestos son  profármacos bioreducibles, que resultan  inactivos per se  y que se reducen química o enzimáticamente in vivo generando un compuesto activo. Estudios realizados hasta el presente muestran que los derivados de 1,4-di-N-óxidos de quinoxalinas actúan como potenciales agentes citotóxicos selectivos  en condiciones de hipoxia. La mayor actividad se observa en derivados lipofílicos con alta capacidad de reducirse,[i] sin embargo, su baja solubilidad en agua constituye una desventaja para su uso in vivo. Es posible abordar este problema modificando la lipofilicidad del agente terapéutico, mediante la síntesis de derivados del grupo activo solubles en agua[ii] o bien facilitar la solubilización de la droga asociándola a  macromoléculas para facilitar su transporte.[iii] Los dendrímeros son un tipo particular de polímeros ampliamente estudiados como posibles vehículos para el transporte y distribución controlada de drogas.[iv] Estas macromoléculas poseen cavidades interiores, un gran número de grupos periféricos funcionalizables y tendencia a adoptar forma globular cuando se incrementa su tamaño. Además se caracterizan por poseer tamaño y forma comparable a una gran variedad de biocomponentes y se incorporan fácilmente a las células por endocitosis. [v] Actualmente se investigan diversos dendrímeros para transportar una variedad de compuestos activos, anticancerígenos, anti-inflamatorios, bactericidas, etc., observándose en todos los casos incremento de la actividad terapéutica y una reducción en la toxicidad comparada con la droga pura [vi], [vii]. En el presente trabajo se reporta el estudio de la asociación  de 1,4-di-N-óxido de 3-amino-2-quinoxalinacarbonitrilo (Qx) a dendrímeros de poliamidoamina de generación intermedia (PAMAM G=2.5),  con el propósito de aumentar la solubilidad en agua del compuesto activo para optimizar su biodistribución Los resultados obtenidos indican que la solubilidad acuosa de Qx puede aumentarse por la asociación de la droga con el dendrímero PAMAM G=2.5. Esta asociación se puede explicar considerando la existencia de interacciones puente hidrógeno entre los grupos terminales del dendrímero y el grupo N-óxido de Qx. [i].- H. Cerecetto , M. González M, M.L. Lavaggi , M.A. Aravena , C. Rigol , C.Olea-Azar, A.  Azqueta , A. L. de Cerain , A. Monge , M.A.Bruno .  Med. Chem. 2(5):511-522 (2006) [ii] .- A. Monge,  F. Martinez Crespo, A. L. de Cerain ,J. Palop , S. Narro, V. Senador, A. Martin, Y. Sainz, M. González M, E. Hamilton, A. Barrer J. Med. Chem., 38, 4488-4494,(1995) [iii].- A. Beezer, A. King, I. Martín, L. Twyman, C. Wain, Tetrahedron, 59, 3873-3880, (2003) [iv].- F. Wang, T. Bronich, A. Kabanov, J. Roovers, Bioconjugate Chem. 19 1423-1429. (2008) [v].- W. Jang, K.M. Selim, C. Lee, I. K. Kang. Progress in Polymer Science, 34, 1-23 (2009) [vi].-S. Svenson. Eur. J. Pharm.  Biopharm. 71, 445-462, (2009) [vii].- J.B. Wolinsky, M.W. Grinstaff, Adv. Drug Delivery Rev. 60, 1037-1055. (2008)