DENDRÍMEROS COMO VEHÍCULOS EN LA DISTRIBUCIÓN CONTROLADA DE DROGAS

LUCIANA FERNANDEZ, HUGO CERECETTO, MERCEDES GONZÁLEZ, JUANA SILBER, MARISA SANTO

San Luis

Congreso; XXVI Congreso Argentino de Química; 2006

Asociación Química Argentina

La efectividad de una droga frecuentemente disminuye debido a la imposibilidad de acceder al sitio de acción en la dosis apropiada. Los estudios realizados en la implementación de drogas muestran que solo una pequeña parte del ingrediente activo administrado alcanza el sitio deseado debido a su pobre absorción o debido a perdidas en el metabolismo y excreción. Por lo tanto, para cada molécula farmacológicamente activa, se delimita una ventana que precisa la concentración por encima de la cual la droga es tóxica y por debajo de la cual la droga es inefectiva[i]. Por tal motivo la administración convencional de drogas debe realizarse a frecuencias cíclicas entre los niveles de toxicidad y inefectividad para asegurar la continuidad y efectividad del tratamiento. Una importante alternativa a esta situación es utilizar sistemas de liberación controlada, los cuales permiten una administración lenta y continua de la droga generando fluctuaciones de concentración despreciables. Es conocido que un agente activo puede ser encapsulado en un polímero, lípido o surfactante para ser conducido al sitio de acción deseado o liberado en forma controlada. Actualmente se ha iniciado el estudio de un tipo particular de polímeros denominados dendrímeros debido a que presentan varias ventajas estructurales. Los dendrímeros presentan una estructura tridimensional bien definida[i] y un peso molecular preciso lo cual es muy importante para lograr datos farmacocinéticos reproducibles. Poseen cavidades interiores de variada lipofilicidad, tendencia a adoptar forma globular y un gran número de grupos periféricos funcionalizables lo que permite modificar su toxicidad. En el presente trabajo se reporta el estudio realizado con una serie de dendrímeros denominados PAMAM, los cuales poseen un corazón central de etilendiamina al que se unen monómeros de poliamidoamina y pueden constar de diversos grupos amino, carboxilo u oxidrilo en la periferia. También se realizaron estudios con dendrímeros DAB de polipropilenimina que poseen grupos aminas en la periferia. Con el propósito de evaluar la aplicación de estos dendrímeros como sistemas de distribución controlada de drogas se investigó la capacidad de PAMAM-8NH2, PAMAM-32COONa, PAMAM-32NH2 PAMAM-32OH, DAB-16AT y DAB-32AT para encapsular moléculas con actividad antichagásica. Los compuestos activos estudiados, 5(6)-methylbenzo[1,2-c]1,2,5-oxadiazole N1-oxide] (1) y 2´-(Benzo[1,2-c]1,2,5-oxadiazol-5(6)-yl(N1-oxide)methylidene]-1-methoxymethane hydrazide (2), son activos frente a  Trypanosoma cruzi, microorganismo responsable de la enfermedad de Chagas Los estudios espectroscópicos muestran que los dendrímeros examinados se asocian con los compuestos antichagásicos incrementando su solubilidad en medio acuoso. La naturaleza de la asociación huésped-dendrímero es debida tanto a interacciones hidrofóbicas que favorecen la incorporación de las drogas lipofílicas en las cavidades interiores de los dendrímeros como a la existencia de interacciones puente hidrógeno que estabilizan el sistema. Ambas interacciones pueden ser controladas disminuyendo el pH del medio facilitando así la liberación de la droga [i] J.Jansen, E. W. Meijer J. Am. Chem. Soc. 117, 4417-4418, (1995). [i] A. Ambade, E. Savariar, S. Thayumanavan. Molecular Pharmaceutics, 2, 4, 264-272. (2005)