REGULACIÓN DE CYP3A4 POR BENZNIDAZOL (BZL) EN CELULAS HEPG2. ROL DEL RECEPTOR DE PREGNANOS X (PXR).

RIGALLI JP; PERDOMO VG; THEILE D; WEISS J; MOTTINO AD; RUIZ ML; CATANIA VA

Mendoza

Congreso; SAFE; 2012

SAFE

CYP3A4 es la isoforma del citocromo P450 de mayor relevancia farmacológica. Cambios en su actividad producen interacciones droga–droga. BZL es el fármaco de elección en la enfermedad de Chagas. Hasta el momento se desconoce su efecto sobre la función de CYP3A4. En el presente trabajo se observó una inducción en la expresión proteica de CYP3A4, determinada por western blot, en células de hepatocarcinoma humano (HepG2) tratadas con BZL (200 µM, 48h) respecto a células controles (143±1 vs 100±8%). El knock down de PXR mediante ARN de interferencia previno la inducción, confirmando la mediación de este receptor. La activación de PXR por BZL se demostró empleando un plásmido codificando un gen reportero bajo control de dos elementos de respuesta a PXR (EC50 = 259±38 µM). No obstante el mismo tratamiento con BZL produjo una inhibición de la actividad de CYP3A4 (58±6 vs 100±4%). Si bien BZL activa PXR y con ello induce la expresión de CYP3A4, el efecto inhibitorio sobre la actividad enzimática resulta en un efecto final negativo sobre la actividad de CYP3A4, probablemente por interacción covalente. Los resultados sugieren una inhibición del metabolismo de sustratos de CYP3A4, eventualmente coadministrados con BZL.