MECANISMO PROTECTOR DE LA QUERCETINA EN COMBINACION CON VITAMINA D EN EL SARCOMA DE KAPOSI

PRINCIPE G; LEZCANO V; GONZÁLEZ PARDO V

Encuentro; 1er encuentro virtual de jóvenes investigadores. "Proyectando el futuro de la investigación".; 2020

Los fitoestrógenos son compuestos naturales presentes en una gran variedad de alimentos con numerosos efectos saludables, como anticancerígenos, antioxidantes y cardiovasculares. Entre los fitoestrógenos se encuentra la quercetina, un flavonoide polifenólico de gran similitud estructural con los estrógenos humanos. Por otro lado, en nuestro grupo se ha demostrado que la forma hormonal activa de la vitamina D, calcitriol, presenta efectos antineoplásicos y antiinflamatorios en el sarcoma de Kaposi (SK); un tumor maligno provocado por el Herpesvirus humano 8 que suele estar asociado a casos de inmunodeficiencia y/o infección por VIH. En esta presentación expongo mi proyecto como becario doctoral y los objetivos del mismo. En este sentido, el objetivo general es investigar el efecto anticancerígeno del fitoestrógeno quercetina, sólo o en combinación con el calcitriol, en un modelo celular de SK. Estudios preliminares que sustentan este trabajo, evidencian que quercetina presenta un efecto antineoplásico en el modelo celular de SK, a través de una disminución significativa de la viabilidad celular en forma dependiente del tiempo y la concentración de quercetina. Se encontró que a bajas concentraciones de quercetina dentro del rango evaluado (1-50 μM) y al mayor tiempo de exposición estudiado (10 μM, 48 h), se logra mayor efecto que a altas concentraciones y menor tiempo. Bajo las mismas condiciones experimentales se realizaron ensayos de Western blot empleando anticuerpos específicos para evaluar la modulación de la vía AKT. Los resultados obtenidos indican que los efectos anticancerígenos de quercetina estarían mediados, al menos en parte, por la inhibición de la vía de señalización de AKT, por un mecanismo que involucra la desfosforilación de AKT en serina 473, en un rango de concentraciones de 10-20 μM. Dado que la vía de señalización Wnt/β-catenina juega un rol esencial en el desarrollo de tumores y se encuentra fuertemente activada en el SK, se evaluó la expresión de β-catenina. Se observó un aumento en los niveles proteicos de β-catenina, y una relocalización de la misma desde el núcleo hacia el citosol. Estos resultados, junto con la activación de GSK-3β, observada por Western blot, indicarían que quercetina estaría promoviendo la acumulación de β-catenina para su posterior destrucción. En base a estos resultados, se estudiará si quercetina, al igual que calcitriol, inhibe la proliferación e inflamación de estas células tumorales, con la consecuente inducción de apoptosis y/o autofagia. Asimismo, se evaluará si las vías MAPKs y NF-kB son moduladas por quercetina. Además, se investigará si quercetina ejerce sus efectos antineoplásicos a través de la inhibición de la expresión del HIF-1a y VEGF. Por otro lado, con el fin de profundizar el estudio sobre los efectos antiinflamatorios de quercetina, se evaluará la expresión de COX-2 y 15-PDGH. Por último, se determinará si los efectos de quercetina ocurren a través del receptor estrogénico o bien por transactivación del receptor de vitamina D. Se espera que los resultados emergentes del presente proyecto contribuyan al conocimiento del mecanismo de acción de quercetina en la inhibición del SK y su potencial efecto sinérgico con calcitriol.