El análogo tumoral de la hormona paratiroidea (PTHrP) favorece un fenotipo más agresivo en células derivadas de cáncer colorrectal mediante la modulación positiva de su propia expresión

CALVO, NATALIA; GENTILI, CLAUDIA; NOVOA DIAZ, BELEN; MARTÍN, MA. JULIA; CARRIERE, PEDRO

Buenos Aires

Congreso; 2° CONGRESO ARGENTINO DE OSTEOLOGÍA; 2018

Asociación Argentina de Osteología y Metabolismo Mineral

El análogo tumoral de la hormona paratiroidea (PTH), denominado péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) fue originalmente identificado como el agente causal de la hipercalcemia humoral maligna (HHM), uno de los síndromes paraneoplásicos más frecuentes. Actualmente se sabe que se produce normalmente en muchos tejidos, actúa de manera endocrina, paracrina, autocrina e inclusive intracrina, siendo su modo de acción paracrino el más frecuente. Las investigaciones de la última década describen a PTHrP como un factor bioactivo en la iniciación, el crecimiento y la invasión de varios carcinomas. Se sabe que la mayoría de los adenocarcinomas colorrectales sobre-expresan PTHrP siendo el nivel de expresión mayor en los adenocarcinomas menos diferenciados que en aquellos con mayor grado de diferenciación. En células derivadas de cáncer colorrectal (CCR) previamente observamos que las hormonas calciotrópicas PTH y calcitriol, que ejercen efectos anti-proliferativos en estas células, disminuyen los niveles de ARNm de PTHrP y que el tratamiento con PTHrP favorece la progresión del ciclo celular, la proliferación, la supervivencia y la migración celular. En base a estos antecedentes, los objetivos de este trabajo fueron estudiar si PTHrP modula su propia expresión en células derivadas de CCR y si la hormona endógenamente sobre-expresada por estas células induce las mismas respuestas celulares que PTHrP exógenamente agregado. Mediante qRT-PCR observamos niveles muy bajos del ARNm de PTHrP en las células Caco-2 y HCT116. Sin embargo, el tratamiento con PTHrP por 20 hs aumenta significativamente (+4,5 veces) la transcripción de PTHrP en las células Caco-2, las cuales son funcionalmente similares a enterocitos normales. No se observaron cambios significativos en las células con fenotipo más indiferenciado y agresivo (HCT116). Mediante ensayos de proliferación celular observamos que PTHrP sobre-expresado favorece de manera significativa la proliferación de células tumorales intestinales. El análisis por Western blot sugiere que al igual que PTHrP exógenamente agregado, la sobre-expresión endógena del mismo induce la fosforilación/activación de las MAPKs y de Akt y modula la expresión proteica de ciertos reguladores del ciclo celular en células derivadas de CCR. Estos resultados sugieren que uno de los mecanismos activados por PTHrP exógeno y que conduce a un fenotipo más agresivo de la célula derivada de CCR sería la modulación de su propia expresión. Este trabajo contribuye a elucidar la acción de esta hormona calciotrópica en la génesis y progresión del CCR.