Identificación de genes modulados por probióticos en el cancer colorrectal

NOVOA DÍAZ MARÍA BELEN; GENTILI CLAUDIA; CARRIERE PEDRO; GIGOLA GRACIELA; FEIJOO NICOLAS; CALVO NATALIA

Modalidad virtual

Jornada; XXIII Jornadas Anuales de la Sociedad de Biología de la República Argentina; 2021

Sociedad Argentina de Biología (SAB)

Los probióticos son reconocidos por su efecto benéfico en patologías intestinales pero su empleo en esquemas terapéuticos aún sigue en estudio debido a la complejidad de los mecanismos moleculares involucrados a su acción. Previamente observamos que Lactobacillus casei (L. casei) y Bifidobacterium breve (B. breve) administradas oralmente en una mezcla de cepas probióticas a ratas con cáncer colorrectal (CCR) y tratadas con capecitabina retarda el desarrollo del tumor, mejora las manifestaciones clínicas y la sobrevida global de los animales. El objetivo de este trabajo fue identificar genes y funciones moleculares asociadas al efecto observado de ambas cepas probióticas sobre el CCR mediante un análisis de perfiles de expresión génica y su integración en redes de interacción proteína-proteína (IPP). Se utilizó la base de datos Gene Expression Omnibus (GEO) y el software de análisis GEO2R para analizar genes expresados diferencialmente (GED) en perfiles de expresión por microarray de muestras de pacientes con CCR incluidos GSE41258, GSE37364, GSE68468 y GSE44076. Los GED (Log2FC >1 y p ajustado < 0,05) se incorporaron al software FunRich y se identificaron 174 genes sobreexpresados (Sp) y 218 regulados negativamente (Rn) comunes en las muestras tumorales de los cuatro conjuntos de datos de CCR. Además, se evaluó el perfil de expresión de la línea celular Caco-2 derivada de CCR co-cultivada con L. casei (DN-114001) o con B. breve (DN-156007) (GSE37369). Este análisis del perfil de expresión en la línea celular Caco-2 resultó en 129 genes Sp y 57 genes Rn bajo el efecto de L. casei, y 379 genes Sp y 310 genes Rn bajo el efecto de B. breve. El enriquecimiento funcional por Enrichr mostró que los genes Sp por ambas cepas están implicados en vías de señalización del cáncer (p ajustado < 8,37e-05) y los genes Rn en la vía de señalización de FOXO (p ajustado < 2,76e-04), entre otras. La superposición entre los GED en CCR y los GED en el modelo celular co-cultivado con probióticos resultó en 2 genes Sp y 12 genes Rn en CCR que revierten su expresión por efecto de ambas cepas, hallándose el cambio de mayor magnitud en el gen del factor de crecimiento/diferenciación 15 (GDF-15). Este factor es también conocido como citoquinainhibidora de macrófagos 1 (MIC-1). Además, empleando el software Cytoscape la integración de laexpresión de los GED en la red de IPP mostró que GDF-15 se asocia a un supresor tumoral en CCR, la proteína de membrana epitelial 1 (EMP1), y al factor transcripcional activador 3 (ATF3) involucrado en la regulación de respuestas inmunitarias. Este análisis bioinformático indica que estos probióticos podrían tener un efecto inmunomodulador a través de la regulación de GDF-15 en el CCR. Es necesario estudios experimentales para validar estos datos.