EL ESTRÉS CRÓNICO ALTERA LOS NIVELES LINFOCITARIOS DE CITOQUINAS Y NEUROTROFINAS. POSIBLE INFLUENCIA EN LA PROGRESIÓN TUMORAL DEL LINFOMA EL-4 IN VIVO

DI ROSSO ME; GONZÁLEZ MURANO M.R.; STERLE HA; GENARO AM

Córdoba

Congreso; XLVII Reunión Anual de Farmacología Experimental; 2015

Sociedad Argentina de Farmacología Experimental

Estudios epidemiológicos y experimentales demostraron que el estrés puede influenciar el crecimiento tumoral alterando la respuesta inmune frente al tumor. En el presente trabajo, estudiamos la influencia del estrés sobre la progresión tumoral del linfoma EL-4 y mecanismos neuroinmunes implicados en ratones C57BL/6. Para ello, ratones singeneicos fueron sometidos (E) o no (C) a un modelo heterotrópico de estrés durante 5 semanas. Se midieron los niveles de citoquinas en sobrenadantes de linfocitos estimulados con Con A provenientes de ganglios de ratones C o E y se observó un aumento significativo de IFN-ɣ y una disminución significativa de IL-2 e IL-10 en los animales E con respecto a los C. Por otro lado, se midieron los niveles de expresión génica de neurotrofinas a partir de ganglios provenientes de ratones C o E y se observó un aumento de la expresión relativa de BDNF y una disminución de NT-3 y de NGF en los ganglios de ratones E. Animales C o E fueron inyectados s.c. con células EL-4 para generar un tumor sólido. Los animales E mostraron una mayor velocidad de crecimiento tumoral evidenciada a partir de los 12 días (vol. tumoral (cm3) C: 0.3±0.1; E: 1.1±0.3; p<0.05). Se evaluó la actividad de células NK mediante la lisis de células YAC-1 marcadas con CFSE y los animales E mostraron una menor actividad citotóxica respecto de los C. A su vez se analizaron los efectos del estrés sobre proteínas reguladoras del ciclo celular por qRT-PCR a partir de ARNm de tumores sólidos. Se observó un incremento en la expresión génica de las ciclinas D1, D3 y A2 en los ratones E con respecto a los C, sin cambios en los niveles de ciclinas B1, D2, E1 entre ambos tratamientos. Para estudiar los efectos del estrés sobre la diseminación tumoral se realizaron ensayos de metástasis experimentales mediante la inyección i.v. de las células EL-4 en ratones C o E. No se observaron diferencias significativas ni en el porcentaje de animales con metástasis, ni en el número de nódulos metastásicos presentes en hígado o riñón. Para comprobar si la modulación de mediadores neuroinmunoendocrinos en animales E genera un microambiente que favorece la invasión tumoral, células provenientes de tumores sólidos desarrollados en ratones C (células C) o E (células E) fueron inyectadas vía i.v. en animales sin tratar. El porcentaje de animales con metástasis en hígado y/o riñón fue significativamente mayor en los ratones inyectados con células E. También se observó un número significativamente mayor de nódulos metastásicos en el hígado y/o riñón. Estos resultados indican que el estrés crónico altera el desarrollo tumoral, destacando la posible participación de mediadores neuroinmunes. Cabe destacar el potencial papel de las neurotrofinas como moduladores del sistema inmune. El entendimiento de las vías psiconeuroinmunoendocrinas y su relación con el establecimiento y progresión de la patología tumoral provee una nueva perspectiva para el estudio de agentes terapéuticos.