El tratamiento con 4-metilumbeliferona potencia el efecto de ciclofosfamida e interleuquina 12 en un modelo murino de cáncer de colon

MALVICINI M; PICCIONI F; RIZZO M; ALANIZ L; BAYO J; FIORE E; AQUINO J; GARCIA M; PEIXOTO E; ATORRASAGASTI C; MATAR P; MAZZOLINI G

LVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC).

Congreso; LVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2013

Previamente demostramos que la administración secuencial de ciclofosfamida (Cy) y terapia génica con IL-12 (AdIL-12) en ratones con cáncer de colon (células CT26) produce un efecto antitumoral sinérgico mediado por la inducción de una potente respuesta - ca de la combinación Cy+AdIL-12, utilizamos 4-metilumbeliferona (4Mu), un inhibidor selectivo de la síntesis de ácido hialurónico. Se inocularon ratones Balb/c con células CT26 (5 x105) s.c. (día 0); cuando los tumores alcanzaron un volumen de 85mm3 (día 7) se distribuyeron en grupos que recibieron: I) solución salina; II) Cy (50 mg/Kg, i.p); III) AdIL-12 (109 PFU, intratumoral); IV) 4Mu (200mg/kg/día, vía oral, durante 21 días); V) Cy+AdIL-12; VI) 4Mu+Cy+AdIL-12. Se evaluó la evolución del volumen tumoral, regresiones tumorales completas y sobrevida. Los tratamientos individuales (grupos II, III y IV) produjeron una reducción no igual que en experimentos anteriores, la combinación Cy+AdIL-12 de regresiones completas (p<0.01). En cambio, el grupo tratado con la triple combinación 4Mu+Cy+AdIL-12 mostró un incremento en el porcentaje de regresiones tumorales (70%; 7/10) y en la sobrevida de los animales (p<0.01). Los estudios inmunológicos evidenciaron que el agregado de 4Mu no mejoró la citotoxicidad animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12 (p<0.05), sugiriendo que esta combinación podría tener efecto antiangiogénico. Concluimos que el tratamiento con 4Mu potencia el efecto antitumoral de Cy+AdIL-12. La efectividad terapéutica de 4Mu+Cy+AdIL-12 estaría mediada, al menos parcialmente, por una combinación de efectos inmunológicos y antiangiogénicos. (200mg/kg/día, vía oral, durante 21 días); V) Cy+AdIL-12; VI) 4Mu+Cy+AdIL-12. Se evaluó la evolución del volumen tumoral, regresiones tumorales completas y sobrevida. Los tratamientos individuales (grupos II, III y IV) produjeron una reducción no igual que en experimentos anteriores, la combinación Cy+AdIL-12 de regresiones completas (p<0.01). En cambio, el grupo tratado con la triple combinación 4Mu+Cy+AdIL-12 mostró un incremento en el porcentaje de regresiones tumorales (70%; 7/10) y en la sobrevida de los animales (p<0.01). Los estudios inmunológicos evidenciaron que el agregado de 4Mu no mejoró la citotoxicidad animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12 (p<0.05), sugiriendo que esta combinación podría tener efecto antiangiogénico. Concluimos que el tratamiento con 4Mu potencia el efecto antitumoral de Cy+AdIL-12. La efectividad terapéutica de 4Mu+Cy+AdIL-12 estaría mediada, al menos parcialmente, por una combinación de efectos inmunológicos y antiangiogénicos. se distribuyeron en grupos que recibieron: I) solución salina; II) Cy (50 mg/Kg, i.p); III) AdIL-12 (109 PFU, intratumoral); IV) 4Mu (200mg/kg/día, vía oral, durante 21 días); V) Cy+AdIL-12; VI) 4Mu+Cy+AdIL-12. Se evaluó la evolución del volumen tumoral, regresiones tumorales completas y sobrevida. Los tratamientos individuales (grupos II, III y IV) produjeron una reducción no igual que en experimentos anteriores, la combinación Cy+AdIL-12 de regresiones completas (p<0.01). En cambio, el grupo tratado con la triple combinación 4Mu+Cy+AdIL-12 mostró un incremento en el porcentaje de regresiones tumorales (70%; 7/10) y en la sobrevida de los animales (p<0.01). Los estudios inmunológicos evidenciaron que el agregado de 4Mu no mejoró la citotoxicidad animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12 (p<0.05), sugiriendo que esta combinación podría tener efecto antiangiogénico. Concluimos que el tratamiento con 4Mu potencia el efecto antitumoral de Cy+AdIL-12. La efectividad terapéutica de 4Mu+Cy+AdIL-12 estaría mediada, al menos parcialmente, por una combinación de efectos inmunológicos y antiangiogénicos. (200mg/kg/día, vía oral, durante 21 días); V) Cy+AdIL-12; VI) 4Mu+Cy+AdIL-12. Se evaluó la evolución del volumen tumoral, regresiones tumorales completas y sobrevida. Los tratamientos individuales (grupos II, III y IV) produjeron una reducción no igual que en experimentos anteriores, la combinación Cy+AdIL-12 de regresiones completas (p<0.01). En cambio, el grupo tratado con la triple combinación 4Mu+Cy+AdIL-12 mostró un incremento en el porcentaje de regresiones tumorales (70%; 7/10) y en la sobrevida de los animales (p<0.01). Los estudios inmunológicos evidenciaron que el agregado de 4Mu no mejoró la citotoxicidad animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12 (p<0.05), sugiriendo que esta combinación podría tener efecto antiangiogénico. Concluimos que el tratamiento con 4Mu potencia el efecto antitumoral de Cy+AdIL-12. La efectividad terapéutica de 4Mu+Cy+AdIL-12 estaría mediada, al menos parcialmente, por una combinación de efectos inmunológicos y antiangiogénicos. 0); cuando los tumores alcanzaron un volumen de 85mm3 (día 7) se distribuyeron en grupos que recibieron: I) solución salina; II) Cy (50 mg/Kg, i.p); III) AdIL-12 (109 PFU, intratumoral); IV) 4Mu (200mg/kg/día, vía oral, durante 21 días); V) Cy+AdIL-12; VI) 4Mu+Cy+AdIL-12. Se evaluó la evolución del volumen tumoral, regresiones tumorales completas y sobrevida. Los tratamientos individuales (grupos II, III y IV) produjeron una reducción no igual que en experimentos anteriores, la combinación Cy+AdIL-12 de regresiones completas (p<0.01). En cambio, el grupo tratado con la triple combinación 4Mu+Cy+AdIL-12 mostró un incremento en el porcentaje de regresiones tumorales (70%; 7/10) y en la sobrevida de los animales (p<0.01). Los estudios inmunológicos evidenciaron que el agregado de 4Mu no mejoró la citotoxicidad animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12 (p<0.05), sugiriendo que esta combinación podría tener efecto antiangiogénico. Concluimos que el tratamiento con 4Mu potencia el efecto antitumoral de Cy+AdIL-12. La efectividad terapéutica de 4Mu+Cy+AdIL-12 estaría mediada, al menos parcialmente, por una combinación de efectos inmunológicos y antiangiogénicos. (200mg/kg/día, vía oral, durante 21 días); V) Cy+AdIL-12; VI) 4Mu+Cy+AdIL-12. Se evaluó la evolución del volumen tumoral, regresiones tumorales completas y sobrevida. Los tratamientos individuales (grupos II, III y IV) produjeron una reducción no igual que en experimentos anteriores, la combinación Cy+AdIL-12 de regresiones completas (p<0.01). En cambio, el grupo tratado con la triple combinación 4Mu+Cy+AdIL-12 mostró un incremento en el porcentaje de regresiones tumorales (70%; 7/10) y en la sobrevida de los animales (p<0.01). Los estudios inmunológicos evidenciaron que el agregado de 4Mu no mejoró la citotoxicidad animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12 (p<0.05), sugiriendo que esta combinación podría tener efecto antiangiogénico. Concluimos que el tratamiento con 4Mu potencia el efecto antitumoral de Cy+AdIL-12. La efectividad terapéutica de 4Mu+Cy+AdIL-12 estaría mediada, al menos parcialmente, por una combinación de efectos inmunológicos y antiangiogénicos. se distribuyeron en grupos que recibieron: I) solución salina; II) Cy (50 mg/Kg, i.p); III) AdIL-12 (109 PFU, intratumoral); IV) 4Mu (200mg/kg/día, vía oral, durante 21 días); V) Cy+AdIL-12; VI) 4Mu+Cy+AdIL-12. Se evaluó la evolución del volumen tumoral, regresiones tumorales completas y sobrevida. Los tratamientos individuales (grupos II, III y IV) produjeron una reducción no igual que en experimentos anteriores, la combinación Cy+AdIL-12 de regresiones completas (p<0.01). En cambio, el grupo tratado con la triple combinación 4Mu+Cy+AdIL-12 mostró un incremento en el porcentaje de regresiones tumorales (70%; 7/10) y en la sobrevida de los animales (p<0.01). Los estudios inmunológicos evidenciaron que el agregado de 4Mu no mejoró la citotoxicidad animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12 (p<0.05), sugiriendo que esta combinación podría tener efecto antiangiogénico. Concluimos que el tratamiento con 4Mu potencia el efecto antitumoral de Cy+AdIL-12. La efectividad terapéutica de 4Mu+Cy+AdIL-12 estaría mediada, al menos parcialmente, por una combinación de efectos inmunológicos y antiangiogénicos. (200mg/kg/día, vía oral, durante 21 días); V) Cy+AdIL-12; VI) 4Mu+Cy+AdIL-12. Se evaluó la evolución del volumen tumoral, regresiones tumorales completas y sobrevida. Los tratamientos individuales (grupos II, III y IV) produjeron una reducción no igual que en experimentos anteriores, la combinación Cy+AdIL-12 de regresiones completas (p<0.01). En cambio, el grupo tratado con la triple combinación 4Mu+Cy+AdIL-12 mostró un incremento en el porcentaje de regresiones tumorales (70%; 7/10) y en la sobrevida de los animales (p<0.01). Los estudios inmunológicos evidenciaron que el agregado de 4Mu no mejoró la citotoxicidad animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12 (p<0.05), sugiriendo que esta combinación podría tener efecto antiangiogénico. Concluimos que el tratamiento con 4Mu potencia el efecto antitumoral de Cy+AdIL-12. La efectividad terapéutica de 4Mu+Cy+AdIL-12 estaría mediada, al menos parcialmente, por una combinación de efectos inmunológicos y antiangiogénicos. 5) s.c. (día 0); cuando los tumores alcanzaron un volumen de 85mm3 (día 7) se distribuyeron en grupos que recibieron: I) solución salina; II) Cy (50 mg/Kg, i.p); III) AdIL-12 (109 PFU, intratumoral); IV) 4Mu (200mg/kg/día, vía oral, durante 21 días); V) Cy+AdIL-12; VI) 4Mu+Cy+AdIL-12. Se evaluó la evolución del volumen tumoral, regresiones tumorales completas y sobrevida. Los tratamientos individuales (grupos II, III y IV) produjeron una reducción no igual que en experimentos anteriores, la combinación Cy+AdIL-12 de regresiones completas (p<0.01). En cambio, el grupo tratado con la triple combinación 4Mu+Cy+AdIL-12 mostró un incremento en el porcentaje de regresiones tumorales (70%; 7/10) y en la sobrevida de los animales (p<0.01). Los estudios inmunológicos evidenciaron que el agregado de 4Mu no mejoró la citotoxicidad animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12 (p<0.05), sugiriendo que esta combinación podría tener efecto antiangiogénico. Concluimos que el tratamiento con 4Mu potencia el efecto antitumoral de Cy+AdIL-12. La efectividad terapéutica de 4Mu+Cy+AdIL-12 estaría mediada, al menos parcialmente, por una combinación de efectos inmunológicos y antiangiogénicos. (200mg/kg/día, vía oral, durante 21 días); V) Cy+AdIL-12; VI) 4Mu+Cy+AdIL-12. Se evaluó la evolución del volumen tumoral, regresiones tumorales completas y sobrevida. Los tratamientos individuales (grupos II, III y IV) produjeron una reducción no igual que en experimentos anteriores, la combinación Cy+AdIL-12 de regresiones completas (p<0.01). En cambio, el grupo tratado con la triple combinación 4Mu+Cy+AdIL-12 mostró un incremento en el porcentaje de regresiones tumorales (70%; 7/10) y en la sobrevida de los animales (p<0.01). Los estudios inmunológicos evidenciaron que el agregado de 4Mu no mejoró la citotoxicidad animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12 (p<0.05), sugiriendo que esta combinación podría tener efecto antiangiogénico. Concluimos que el tratamiento con 4Mu potencia el efecto antitumoral de Cy+AdIL-12. La efectividad terapéutica de 4Mu+Cy+AdIL-12 estaría mediada, al menos parcialmente, por una combinación de efectos inmunológicos y antiangiogénicos. se distribuyeron en grupos que recibieron: I) solución salina; II) Cy (50 mg/Kg, i.p); III) AdIL-12 (109 PFU, intratumoral); IV) 4Mu (200mg/kg/día, vía oral, durante 21 días); V) Cy+AdIL-12; VI) 4Mu+Cy+AdIL-12. Se evaluó la evolución del volumen tumoral, regresiones tumorales completas y sobrevida. Los tratamientos individuales (grupos II, III y IV) produjeron una reducción no igual que en experimentos anteriores, la combinación Cy+AdIL-12 de regresiones completas (p<0.01). En cambio, el grupo tratado con la triple combinación 4Mu+Cy+AdIL-12 mostró un incremento en el porcentaje de regresiones tumorales (70%; 7/10) y en la sobrevida de los animales (p<0.01). Los estudios inmunológicos evidenciaron que el agregado de 4Mu no mejoró la citotoxicidad animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12 (p<0.05), sugiriendo que esta combinación podría tener efecto antiangiogénico. Concluimos que el tratamiento con 4Mu potencia el efecto antitumoral de Cy+AdIL-12. La efectividad terapéutica de 4Mu+Cy+AdIL-12 estaría mediada, al menos parcialmente, por una combinación de efectos inmunológicos y antiangiogénicos. (200mg/kg/día, vía oral, durante 21 días); V) Cy+AdIL-12; VI) 4Mu+Cy+AdIL-12. Se evaluó la evolución del volumen tumoral, regresiones tumorales completas y sobrevida. Los tratamientos individuales (grupos II, III y IV) produjeron una reducción no igual que en experimentos anteriores, la combinación Cy+AdIL-12 de regresiones completas (p<0.01). En cambio, el grupo tratado con la triple combinación 4Mu+Cy+AdIL-12 mostró un incremento en el porcentaje de regresiones tumorales (70%; 7/10) y en la sobrevida de los animales (p<0.01). Los estudios inmunológicos evidenciaron que el agregado de 4Mu no mejoró la citotoxicidad animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12 (p<0.05), sugiriendo que esta combinación podría tener efecto antiangiogénico. Concluimos que el tratamiento con 4Mu potencia el efecto antitumoral de Cy+AdIL-12. La efectividad terapéutica de 4Mu+Cy+AdIL-12 estaría mediada, al menos parcialmente, por una combinación de efectos inmunológicos y antiangiogénicos. 3 (día 7) se distribuyeron en grupos que recibieron: I) solución salina; II) Cy (50 mg/Kg, i.p); III) AdIL-12 (109 PFU, intratumoral); IV) 4Mu (200mg/kg/día, vía oral, durante 21 días); V) Cy+AdIL-12; VI) 4Mu+Cy+AdIL-12. Se evaluó la evolución del volumen tumoral, regresiones tumorales completas y sobrevida. Los tratamientos individuales (grupos II, III y IV) produjeron una reducción no igual que en experimentos anteriores, la combinación Cy+AdIL-12 de regresiones completas (p<0.01). En cambio, el grupo tratado con la triple combinación 4Mu+Cy+AdIL-12 mostró un incremento en el porcentaje de regresiones tumorales (70%; 7/10) y en la sobrevida de los animales (p<0.01). Los estudios inmunológicos evidenciaron que el agregado de 4Mu no mejoró la citotoxicidad animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12 (p<0.05), sugiriendo que esta combinación podría tener efecto antiangiogénico. Concluimos que el tratamiento con 4Mu potencia el efecto antitumoral de Cy+AdIL-12. La efectividad terapéutica de 4Mu+Cy+AdIL-12 estaría mediada, al menos parcialmente, por una combinación de efectos inmunológicos y antiangiogénicos. (200mg/kg/día, vía oral, durante 21 días); V) Cy+AdIL-12; VI) 4Mu+Cy+AdIL-12. Se evaluó la evolución del volumen tumoral, regresiones tumorales completas y sobrevida. Los tratamientos individuales (grupos II, III y IV) produjeron una reducción no igual que en experimentos anteriores, la combinación Cy+AdIL-12 de regresiones completas (p<0.01). En cambio, el grupo tratado con la triple combinación 4Mu+Cy+AdIL-12 mostró un incremento en el porcentaje de regresiones tumorales (70%; 7/10) y en la sobrevida de los animales (p<0.01). Los estudios inmunológicos evidenciaron que el agregado de 4Mu no mejoró la citotoxicidad animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12 (p<0.05), sugiriendo que esta combinación podría tener efecto antiangiogénico. Concluimos que el tratamiento con 4Mu potencia el efecto antitumoral de Cy+AdIL-12. La efectividad terapéutica de 4Mu+Cy+AdIL-12 estaría mediada, al menos parcialmente, por una combinación de efectos inmunológicos y antiangiogénicos. 9 PFU, intratumoral); IV) 4Mu (200mg/kg/día, vía oral, durante 21 días); V) Cy+AdIL-12; VI) 4Mu+Cy+AdIL-12. Se evaluó la evolución del volumen tumoral, regresiones tumorales completas y sobrevida. Los tratamientos individuales (grupos II, III y IV) produjeron una reducción no igual que en experimentos anteriores, la combinación Cy+AdIL-12 de regresiones completas (p<0.01). En cambio, el grupo tratado con la triple combinación 4Mu+Cy+AdIL-12 mostró un incremento en el porcentaje de regresiones tumorales (70%; 7/10) y en la sobrevida de los animales (p<0.01). Los estudios inmunológicos evidenciaron que el agregado de 4Mu no mejoró la citotoxicidad animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12 (p<0.05), sugiriendo que esta combinación podría tener efecto antiangiogénico. Concluimos que el tratamiento con 4Mu potencia el efecto antitumoral de Cy+AdIL-12. La efectividad terapéutica de 4Mu+Cy+AdIL-12 estaría mediada, al menos parcialmente, por una combinación de efectos inmunológicos y antiangiogénicos.