POTENCIACIÓN DEL EFECTO ANTITUMORAL INDUCIDO POR TERAPIA GÉNICA CON INTERLEUKINA-12 (IL-12) MEDIANTE EL TRATAMIENTO PREVIO CON UNA DOSIS BAJA DE CICLOFOSFAMIDA (CY)

MALVICINI M; ATORRASAGASTI C; ALANIZ L; RIZZO M; ROZADOS V; SCHAROVSKY GO; MATAR P; MAZZOLINI G

LA Falda, Cordoba, Argentina.

Congreso; LVI REUNION CIENTIFICA DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE INMUNOLOGIA; 2008

La efectividad de la inmunoterapia antitumoral con IL-12 está limitada por su toxicidad sistémica y el estado de inmunosupresión del portador de tumor. Previamente demostramos que Cy en dosis bajas actúa como inmunopotenciador en diferentes modelos experimentales. El objetivo de este trabajo fue evaluar la combinación de inmunomodulación con Cy y terapia génica adenoviral con IL-12 (AdIL-12), en un modelo de adenocarcinoma de colon murino (CT26). Se llevaron a cabo experimentos dosis-respuesta para cada uno de los tratamientos individuales. Una suspensión de células CT26 (5 x105) fueron inoculadas por vía s.c. en ratones Balb/c (día 0). Luego, las animales se distribuyeron en grupos que recibieron diferentes tratamientos: Cy (dosis única de 50, 100 ó 150 mg/Kg, i.p.) ó AdIL-12 (dosis única de 108 ó 109 PFU: unidades formadoras de placas, vía intratumoral), en animales portadores de tumores de diferentes tamaños [volumen tumoral (VT) =85mm3 ó >150mm3]. Se evaluó la evolución del VT y el porcentaje de regresiones tumorales al finalizar los experimentos (día 25-30). Se tomaron muestras de sangre periférica y órganos linfoides para estudios inmunológicos. En base a los resultados obtenidos se seleccionaron las siguientes dosis y esquemas de administración para ser evaluados en forma individual y combinada: Cy (dosis única, 50 mg/Kg/VT=85mm3) y AdIL-12 (dosis única, 108 PFU/24hs post-Cy). Ambos tratamientos produjeron individualmente resultados similares: inhibición del crecimiento tumoral de 60-80% respecto del control, y un 25-30% de regresiones tumorales totales. En cambio, el tratamiento combinado produjo una inhibición del crecimiento tumoral de 95% (p<0.05, respecto de cada tratamiento individual), y regresión tumoral en el 50% de los animales tratados (p<0.05). Los experimentos de combinación incluyeron un grupo tratado con un adenovirus control (Ad-β-galactosidasa), el cual se comportó de manera similar al grupo control sin tratamiento. Se concluye que el efecto antitumoral de la combinación es superior a cada tratamiento individual. Estudios preliminares sugieren que la mayor potencia terapéutica de la terapia génica con IL-12 en el tratamiento combinado podría deberse a la reducción en el porcentaje de linfocitos T CD4/CD25/Foxp3 (T reguladores) en sangre periférica y bazo, y de los niveles séricos de IL-10, inducida por tratamiento previo con Cy.