La inhibición de p300 retarda el crecimiento del carcinoma mamario a través de la modulación de la proliferación celular y de la apoptosis. Importancia de la localización subcelular.

MARÍA E FERMENTO,; NORBERTO A GANDINI; JULIÁN ARÉVALO,; JORGE BLASCO, ; ALEJANDRO LOPEZ ROMERO, ; LUCILA GONZALEZ DONNA, ; ALEJANDRO FERRO, ; DÉBORA SALOMÓN, ; MARÍA J.FERRONATO; MARÍA M FACCHINETTI; ALEJANDRO CURINO

Mar del Plata

Congreso; LVII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigaciones Clínicas (SAIC); 2012

Sociedad Argentina de Investigaciones Clínicas (SAIC)

El cofactor transcripcional p300 participa en los procesos de proliferación, diferenciación, apoptosis y senescencia. Anteriormente demostramos que su localización sub-celular se correlaciona con la sobrevida global de los pacientes y que su inhibición disminuye la supervivencia celular y la progresión tumoral en un modelo de carcinoma mamario murino. El objetivo de este trabajo es investigar los mecanismos responsables de  estos efectos y ampliar el estudio de la expresión de p300 en tumores humanos. El tratamiento de células LM3 (derivadas de carcinoma mamario murino) con un inhibidor farmacológico del p300 (vv59; 50 µM, 24 hs), incrementó los niveles de p53, p21 y Bax, y disminuyó los de pBad sin modificar los de ciclina D y E. También se observó un incremento de la población sub G0/G1 (p=0.044) y de la marcación con anexina V (p=0.029). En un modelo de transplante singeneico de LM3, los tumores de los ratones tratados con vv59 tuvieron una disminución significativa de la carga tumoral, del índice mitótico (IM) y de la marcación de Ki67 y un aumento de la expresión de BAX (p<0.05; Mann Whitney). Por otra parte se duplicó el número de muestras, analizándose 81 biopsias de carcinoma mamario ductal y detectándose una mayor sobrevida de los pacientes cuyos tumores presentaban localización exclusivamente citoplasmática y una menor sobrevida en aquellos que la presentaban exclusivamente nuclear (Log Rank test, p< 0,0001). En conclusión, la inhibición de p300 incrementa la apoptosis en las células LM3 y disminuye la progresión tumoral aumentando la apoptosis y disminuyendo la proliferación celular. Además, nuestros resultados muestran que la presencia del co-factor en el citoplasma se correlaciona con una mayor sobrevida de los pacientes sugiriendo que la localización nuclear de este co-factor es necesaria para sus efectos pro-tumorales.