Estudio de los efectos antitumorales de un nuevo análogo de calcitriol.

SALOMÓN, D.G.; FERMENTO, M.E. ; MASCARÓ, E.; VITALE, C.; FALL, Y.; CURINO, A.C.; FACCHINETTI, M.M.

Buenos Aires

Jornada; XXVII Jornadas Multidisciplinarias de Oncología del Instituto “Ángel H. Roffo; 2011

Instituto “Ángel H. Roffo"

La hormona esteroidal 1a,25(OH)2-vitaminaD3 (calcitriol) tiene efectos antineoplásicos en varios tipos de cáncer pero su actividad hipercalcemiante disminuye su potencialidad como agente antitumoral. Es por ello que se están desarrollando análogos sintéticos del calcitriol que posean efectos antitumorales pero que carezcan de la actividad hipercalcemiante. En conjunto con dos laboratorios de Química Orgánica hemos sintetizado un nuevo análogo que contiene un grupo alquinil fosfonato en su cadena lateral y que fue denominado C10. Resultados que hemos publicado recientemente muestran potentes efectos antiproliferativos de C10 en varias líneas celulares de cáncer, conjuntamente con ausencia de actividad calcemiante. Las líneas de carcinoma celular escamoso de cabeza y cuello HN12, de carcinoma mamario LM05 y T47D, de sarcoma de Kaposi SVEC vGPCR y de glioma T98G demostraron sensibilidad al C10 disminuyendo la supervivencia celular. Los objetivos de este trabajo fueron comenzar a dilucidar los mecanismos moleculares de acción del C10 que participan de los efectos antineoplásicos observados. Para ello, se evaluó por western-blot la expresión de distintas proteínas implicadas en la regulación del ciclo celular. En células de glioma, el C10 induce un aumento de los niveles de los inhibidores del ciclo celular p21waf1/cip1 y p27kip1, disminuye la expresión de ciclina D1 y no altera los niveles de p53. También se investigó la modulación por C10 de la vía Akt/PKB, vía que se encuentra desregulada frecuentemente en gliomas y carcinomas mamarios y celulares escamosos, observando una disminución de los niveles de p-Akt a los 30 minutos y 1 hora posteriores al tratamiento con el análogo. Con el fin de evaluar la participación del receptor de calcitriol (VDR) en los efectos observados, se analizó en primera instancia si C10 modulaba los niveles de ARNm del receptor en la línea T98G, observando un aumento de los mismos con el tratamiento. Posteriormente se silenció el receptor previo al tratamiento de las células con C10 con posterior análisis de la supervivencia celular. Los resultados muestran que a pesar del incremento en los niveles de ARNm para el VDR, este último no es necesario para los efectos antiproliferativos que ejerce el C10 sobre esta línea. En conclusión, el C10 ejerce una importante actividad antiproliferativa aumentando los niveles de p21 y p27, y disminuyendo los de ciclina D1 y de p-Akt. Por lo tanto el C10 ejercería su efecto sobre la supervivencia celular a través de la regulación de vías rápidas o no genómicas, independientemente del VDR. Sin embargo, no se descarta que la activación de vías genómicas esté implicada en otros procesos celulares.