Oligonucleótidos antisentido de receptores de progesterona (asRP) inhiben el crecimiento de carcinomas mamarios murinos in vivo. Rol del estroma en el crecimiento progestágeno-independiente (PI).

LAMB, CAROLINE; HELGUERO, LUISA; VANZULLI, SILVIA; MOLINOLO, ALFREDO; LANARI, CLAUDIA

Mar del Plata, Argentina

Congreso; Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2003

En trabajos previos demostramos que el bFGF estimula la proliferación celular de un tumor progestágeno-dependiente (PD) y ésta disminuye al bloquear los receptores de progesterona (RP). Postulamos que el estroma tumoral juega un rol activo en el  crecimiento tumoral PI vía RP. Los objetivos fueron investigar: a) el rol de fibroblastos estromales (FB) en el crecimiento tumoral, b) la expresión de bFGF en FB de tumores PD y PI, c) la activación de RP por bFGF, d) el rol de asRP en el crecimiento tumoral PI in vivo. Se realizaron ensayos de co-cultivo con células epiteliales (EPI) y FB provenientes de tumores PD o PI. Los FB PI fueron más estimulatorios que los PD al ser cultivados junto con EPI PD o PI (Ej: FB PD+EPI PD: 650±163 cpm; FB PI+EPI PD: 1891±100 cpm; p<0.001). El bFGF estimuló la proliferación celular de cultivos EPI PI (p<0.001). El Western blot de FB PI reveló una mayor expresión de la isoforma de 16 kDa de bFGF que en los FB PD (Intensidad relativa: FB PD: 1; FB PI: 2.11±0.18; p<0.05). El Mobility Gel Shift reveló que el bFGF activa el RP en EPI PD y que éste también se encuentra activado en el tumor PI. El tratamiento con asRP (0.8 mg/8 hs, ip por 5 días, n=4) inhibió significativamente el crecimiento tumoral PI (p<0.05). Esto correlacionó con signos histológicos de regresión, una disminución del índice mitótico (bromodeoxiuridina) y en expresión de RP y un aumento en la apoptosis (TUNEL). No hubo diferencias en ratones tratados con oligonucleótidos control o placebo. Un estado de estro/metaestro continuo se observó en ratones tratados con asRP o antiprogestágenos. Postulamos que el bFGF podría ser un factor estromal responsable de la activación de los RP en el crecimiento PI, confirmándose el papel de los RP como mediadores del crecimiento PI.