Diseño, síntesis y evaluación biológica de análogos del calcitriol con un anillo oxolano en su cadena lateral

DOMINGUEZ A.M.; SANTALLA H.; LOIS M; FERRONATO M.J.; ALONSO E.N.; GOMEZ G.; FALL Y. D.; CURINO A. C.; FACCHINETTI M.M.

Mar del Plata

Congreso; LX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigaciones Clínicas (SAIC); 2015

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

DISEÑO, SÍNTESIS Y EVALUACIÓN BIOLÓGICA DE ANÁLOGOS DEL CALCITRIOL CON UN ANILLO OXOLANO EN SU CADENA LATERALMartinez Dominguez A1, Santalla H1, Lois M1, Ferronato MJ2, Obiol DJ2, Gómez G1, Fall Y1, Curino AC2 , Facchinetti MM2 1. Departamento de Química Orgánica, Facultad de Química, Universidad de Vigo, España. 2. Laboratorio de Biología del Cáncer, INIBIBB- CONICET, Bahía Blanca, Argentina. El 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) presenta acciones antineoplásicas en varios tipos de cáncer pero su utilidad como agente antitumoral es limitada debido a su actividad hipercalcemiante. Se han sintetizado diversos análogos del calcitriol en búsqueda de alguno que demuestre actividad antitumoral sin producir efectos calcémicos. El objetivo de este trabajo es el diseño y síntesis de nuevos análogos del calcitriol con un anillo oxolano en la cadena lateral y su posterior evaluación biológica en ensayos de calcemia y de viabilidad y migración celular, comparando los efectos de los mismos con los ejercidos por el calcitriol. Los análogos AM-27, AM-28, ZG-610, ZG-611, AM-122, AM-123, AM-86, AM-93 se sintetizaron poniendo a punto una ruta sintética que parte como sustrato inicial del Diol de Inhoffen-Lythgoe y que permite obtener intermedios sintéticos clave, dándonos acceso a un abanico de pares de epímeros de análogos del calcitrol con un anillo oxolano en su cadena lateral de una manera rápida, versátil y con buenos rendimientos. Se evaluó la actividad hipercalcemiante de los nuevos análogos utilizando ratones CF1, a los cuales se les administraron intraperitonealmente dosis de 5 µg/kg peso diariamente durante 4 días. Ninguno de los análogos generó hipercalcemia a la dosis ensayada (ANOVA, p>0,05). Se observó una disminución de la viabilidad celular de la línea HCT116 (carcinoma colorrectal) con AM-86 (ANOVA, p