P53 y p300 son reclutados en agresomas de adenocarcinomas mamarios murinos pero están ausentes de estas inclusiones yuxtanucleares en la glándula mamaria normal.

FERMENTO M.E; LANG C; GANDINI N.A; FIORE L.,; FACCHINETTI M.M; CURINO A.C

Buenos Aires

Jornada; XXIII Jornadas Nacionales de Oncología del Instituto ?Angel H. Roffo?; 2007

Instituto ?Angel H. Roffo?

El p300 participa en numerosos procesos biológicos tales como proliferación, ciclo celular, apoptosis, diferenciación, respuestas celulares al daño en el ADN y funciona como co-factor transcripcional de varias proteínas nucleares, entre ellas el p53. Evidencia reciente sugiere que los niveles de expresión de p300 están alterados en distintos tipos de cáncer y que juega un importante papel en el desarrollo tumoral. También está involucrado en la regulación de los niveles de p53 modulando su degradación. La degradación proteica proteosomal involucra ubiquitinizacion y degradación en los proteosomas. Cuando la actividad de estos últimos se inhibe, se forman inclusiones yuxtanucleares llamadas agresomas, caracterizadas por la presencia de ubiquitina, vimentina, HDAC6, etc, que frecuentemente inducen sobrevida celular. En este trabajo se utilizaron cultivos primarios obtenidos de un modelo murino transgénico de cáncer de mama para estudiar los efectos del tratamiento con un inhibidor proteosomal (MG132) sobre el reclutamiento de p300 y p53 a los agresomas resultantes, comparando los adenocarcinomas con las glándulas mamarias normales. Se observó expresión de p300 y p53 tanto en células de mama normal como neoplásicas, siendo los niveles de p53  mucho más elevados en las células tumorales. En células normales tratadas con el inhibidor, el p53 aumenta, es reclutado en el núcleo, y los agresomas no contienen ni p53 ni p300. Contrariamente, en las células provenientes del tumor tratadas de igual modo, los agresomas sí reclutan tanto p53 como p300. La presencia de p53 y p300 en los tumores mamarios y glándulas mamarias de los animales fue confirmada mediante inmunohistoquímica y western blot. En síntesis, estos resultados demuestran que existe una formación diferencial de agresomas conteniendo p53 y p300 entre las células del adenocarcinoma y las células de la mama normal. Próximos experimentos estudiarán si la formación de agresomas conteniendo p53 y p300 induce supervivencia celular, contribuyendo así a la progresión tumoral, o si contrariamente induce muerte celular.  Estos y otros estudios serán importantes para demostrar la factibilidad de que los agresomas se constituyan en blancos de estrategias terapéuticas