LA INHIBICIÓN DE P300 RETARDA EL CRECIMIENTO DEL CARCINOMA MAMARIO A TRAVÉS DE LA MODULACIÓN DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR Y DE LA APOPTOSIS. IMPORTANCIA DE LA LOCALIZACIÓN SUBCELULAR DE ESTE COFACTOR TRANSCRIPCIONAL.

FERMENTO, M.E.; GANDINI, N.A.; AREVALO, J.; BLASCO, J.; LOPEZ ROMERO, A.; GONZALEZ DONNA, L.; FERRO, A.; SALOMON, D.S.; FERRONATO, M.J.; FACCHINETTI, M.M.; CURINO, A.C.

Mar del Plata

Congreso; LVII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigaciones Clínicas (SAIC); 2012

El cofactor transcripcional p300 participa en los procesos de proliferación, diferenciación, apoptosis y senescencia. Anteriormente demostramos que su localización sub-celular se correlaciona con la sobrevida global de los pacientes y que su inhibición disminuye la supervivencia celular y la progresión tumoral en un modelo de carcinoma mamario murino. El objetivo de este trabajo es investigar los mecanismos responsables de estos efectos y ampliar el estudio de la expresión de p300 en tumores humanos. El tratamiento de células LM3 (derivadas de un carcinoma mamario murino) con un inhibidor farmacológico del p300 (vv59; 50 µM, 24 hs), incrementó los niveles de p53, p21 y Bax, y disminuyó los de pBad sin modificar los de ciclina D y E. También se observó por citometría de flujo un incremento de la población sub G0/G1 (p=0.044) y de la marcación con anexina V (p=0.029) (test de student). En un modelo de transplante singeneico de LM3, los tumores de los ratones tratados con vv59 tuvieron una disminución significativa de la carga tumoral (p=0.042), del índice mitótico (p=0.045) y de la marcación de Ki67 (p<0.001) y un aumento de la expresión de BAX (p=0.014) (Mann Whitney). Por otra parte se duplicó el número de biopsias humanas, analizándose la expresión de p300 en 81 muestras de carcinoma mamario ductal y detectándose una mayor sobrevida de los pacientes cuyos tumores presentaban localización exclusivamente citoplasmática y una menor sobrevida en aquellos que la presentaban exclusivamente nuclear (p< 0,0001; Log Rank test). En conclusión, la inhibición de p300 induce apoptosis en las células LM3 y disminuye la progresión tumoral en el modelo animal aumentando la apoptosis y disminuyendo la proliferación celular. Además, nuestros resultados muestran que la presencia del co-factor en el citoplasma se correlaciona con una mayor sobrevida de los pacientes sugiriendo que su localización nuclear es necesaria para que pueda ejercer efectos pro-tumorales.